Hämatopoetische Stammzelltransplantation: Verfahren, Prognose

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist eine sich rasch entwickelnde Technologie mit dem Potenzial, bösartige Blutkrankheiten (Leukämie, Lymphom, Myelom) und andere hämatologische Erkrankungen (z. B. primäre Immundefizienz, aplastische Anämie, Myelodysplasie) zu heilen. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation kann autolog oder allogen erfolgen; es können aus peripherem Blut oder Nabelschnurblut isolierte Stammzellen verwendet werden. Peripheres Blut wird häufiger als Quelle für hämatopoetische Stammzelltransplantationen verwendet als Knochenmark, insbesondere bei der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Da sich Stammzellen leichter aus peripherem Blut isolieren lassen, wird die Anzahl der Neutrophilen und Thrombozyten schneller wiederhergestellt. Die HSCT aus Nabelschnurblut ist nur für Kinder zugelassen, da die Anzahl der hämatopoetischen Stammzelltransplantationen gering ist.

Es gibt keine Kontraindikationen für die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation. Kontraindikationen für die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation sind für den Empfänger schwere Erkrankungen oder ein Zustand, der eine präoperative Konditionierung (chemische Medikamente und Strahlentherapie zur völligen Unterdrückung der eigenen Hämatopoese und Funktion des Immunsystems) nicht zulässt. Der ideale Spender ist ein HLA-identisches Geschwisterkind; die Wahrscheinlichkeit dafür beträgt 25 % der Brüder und Schwestern des Empfängers. Die Transplantation von HSZ von vollständig HLA-identischen nicht verwandten Spendern führt zu ähnlichen Ergebnissen hinsichtlich der Effizienz. Die Wahrscheinlichkeit der HLA-Identität zweier zufällig ausgewählter Personen variiert zwischen 1:1.000.000 und 3.000.000 (je nach Ethnizität des Empfängers). Die Lösung dieses Problems besteht in der Erstellung internationaler Multimillionen-Register nicht verwandter freiwilliger Spender. Im Jahr 2009 waren weltweit etwa 15.000.000 nicht verwandte freiwillige Spender registriert, die bereit waren, HSZT zu spenden. Die Verwendung verwandter HLA-inkompatibler HSCT hat keine signifikanten Vorteile gegenüber nicht verwandten mit einem ähnlichen Grad an Inkompatibilität. Die Technologie der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, die aus Nabelschnurblut isoliert wurden, wird in der pädiatrischen Onkohämatologie erfolgreich eingesetzt.

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Verfahren zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Zur Isolierung von Knochenmarkstammzellen werden 700–1500 ml (maximal 15 ml/kg) Knochenmark aus dem hinteren Beckenkamm des Spenders unter örtlicher Betäubung oder Vollnarkose entnommen. Zur Isolierung von Stammzellen aus dem peripheren Blut werden dem Spender rekombinante Wachstumsfaktoren (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) injiziert, um die Proliferation und Mobilisierung der Stammzellen zu stimulieren. Nach 4–6 Tagen erfolgt eine Standard-Phlebotomie. Anschließend wird eine fluoreszenzbasierte Zellsortierung durchgeführt, um die Stammzellen zu identifizieren und zu isolieren.

Stammzellen werden über 1–2 Stunden über einen großlumigen zentralen Venenkatheter infundiert. Bei der hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei hämatopoetischen Malignomen erhält der Empfänger Immunsuppressiva (z. B. Cyclophosphamid 60 mg/(kg x Tag) intravenös über 2 Tage mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan 1 mg/kg oral 4-mal täglich über 4 Tage und Cyclophosphamid ohne Ganzkörperbestrahlung), um eine Remission zu induzieren und das Immunsystem zu unterdrücken, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern. Ähnliche Therapieschemata werden bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation verwendet, auch wenn sie für die Malignität nicht indiziert sind, um die Häufigkeit von Abstoßungen und Rückfällen zu reduzieren; ein solches Therapieschema ist bei der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation nicht indiziert. Nichtmyeloablative immunsuppressive Therapien können das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko senken und sind bei älteren Patienten, Patienten mit Komorbiditäten und Patienten, die anfällig für Graft-versus-Tumor-Effekte sind (z. B. multiples Myelom), nützlich.

Nach der Transplantation erhält der Empfänger koloniestimulierende Faktoren, um die Dauer der posttransplantierten Leukopenie zu verkürzen, eine prophylaktische Medikamentenbehandlung zum Schutz vor Infektionen und im Falle einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation eine prophylaktische Behandlung mit Immunsuppressiva für bis zu sechs Monate (normalerweise Methotrexat und Cyclosporin), um eine Reaktion der Spender-T-Lymphozyten auf die MHC-Moleküle des Empfängers (Graft-versus-Host-Krankheit – GVHD) zu verhindern. Breitbandantibiotika werden normalerweise nicht verabreicht, es sei denn, der Patient hat Fieber. Die Transplantation des Transplantats erfolgt normalerweise 10–20 Tage nach der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (früher im Fall einer Stammzelltransplantation aus peripherem Blut) und wird durch eine absolute Neutrophilenzahl über 500 x 106 ^/ l bestimmt.

Zu den schwerwiegenden Frühkomplikationen (< 100 Tage) zählen Anwachsenversagen, Abstoßung und akute GVHD. Anwachsenversagen und Abstoßung treten bei < 5 % der Patienten auf und sind durch eine anhaltende Panzytopenie oder einen irreversiblen Rückgang der Blutzellzahl gekennzeichnet. Die Behandlung erfolgt über mehrere Wochen mit Glukokortikoiden.

Eine akute GVHD tritt bei Empfängern allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen auf, bei 40 % der Patienten, die Zellen von inkompatiblen Geschwistern erhalten, und bei 80 % der Patienten, die Zellen von nicht verwandten Spendern erhalten. Sie ist gekennzeichnet durch Fieber, Hautausschlag, Hepatitis mit Hyperbilirubinämie, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen (mit möglicher Entwicklung eines Darmverschlusses) und Gewichtsverlust. Zu den Risikofaktoren zählen HLA- und Geschlechtsinkompatibilität, nicht verwandter Spender, hohes Alter des Empfängers, Spenders oder beider, vorherige Spendersensibilisierung und unzureichende GVHD-Prophylaxe. Die Diagnose ergibt sich aus Anamnese und körperlicher Untersuchung. Die Behandlung erfolgt mit Methylprednisolon 2 mg/kg intravenös einmal täglich, erhöht auf 10 mg/kg, wenn innerhalb von 5 Tagen keine Besserung eintritt.

Zu den schwerwiegenden Spätkomplikationen zählen eine chronische GVHD und ein Rückfall der Krankheit. Eine chronische GVHD kann eigenständig auftreten, sich aus einer akuten GVHD entwickeln oder nach Abklingen einer akuten GVHD auftreten. Eine chronische GVHD beginnt üblicherweise 4–7 Monate nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (der Zeitraum kann zwischen 2 Monaten und 2 Jahren variieren). Eine chronische GVHD wird bei Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation beobachtet, bei 35–50 % der Empfänger, die Zellen von HLA-kompatiblen Geschwistern erhalten haben, und bei 60–70 % der Empfänger von nicht verwandten Spendern. Die Krankheit befällt hauptsächlich die Haut (z. B. lichenoider Ausschlag, Sklerodermie) und die Schleimhäute (z. B. Keratoconjunctivitis sicca, Parodontitis, orogenitale lichenoide Reaktionen) sowie den Gastrointestinaltrakt und die Leber. Das Hauptmerkmal ist eine Immunschwäche; auch eine obliterierende Bronchiolitis, ähnlich wie bei einer Lungentransplantation, kann sich entwickeln. Letztlich sterben 20 bis 40 % der Patienten an einer GVHD; die Mortalität ist bei schwereren Reaktionen höher. Die Behandlung ist bei mukokutanen Erkrankungen optional; bei schwereren Verläufen ähnelt die Behandlung der bei akuter GVHD. Durch den Einsatz monoklonaler Antikörper oder mechanischer Trennung reduziert die T-Zell-Depletion im allogenen Spendertransplantat die Häufigkeit und den Schweregrad der GVHD, verringert aber auch den Graft-versus-Tumor-Effekt, was die Zellproliferation steigern, das Anwachsen verbessern und die Rückfallrate senken kann. Aus diesem Grund und weil zirkulierende Tumorzellen transplantiert werden können, sind die Rückfallraten bei allogenen HSCs höher. Vor der autologen Transplantation isolierte Tumorzellen werden ex vivo untersucht.

Bei Patienten ohne chronische GVHD können alle Immunsuppressiva 6 Monate nach der hämatopoetischen Stammzelltransplantation abgesetzt werden; daher sind Spätkomplikationen bei dieser Patientengruppe selten.

Prognose der hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Die Prognose variiert je nach Indikation und durchgeführtem Verfahren. Insgesamt kommt es bei 40–75 % der Empfänger einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation und bei 10–40 % der Empfänger einer allogenen Transplantation zu einem Rückfall der Krankheit. Die Erfolgsraten (Knochenmark frei von malignen Zellen) liegen bei 30–40 % bei Patienten mit rezidiviertem chemotherapiesensitivem Lymphom und bei 20–50 % bei Patienten mit akuter Leukämie in Remission; im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie verbessert die hämatopoetische Stammzelltransplantation das Überleben von Patienten mit multiplem Myelom. Die Erfolgsraten sind bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung oder mit reaktiven soliden Krebserkrankungen (z. B. Brustkrebs, Keimzelltumoren) niedriger. Die Rezidivraten sind bei Patienten mit GVHD reduziert, aber die Gesamtmortalität ist bei schwerer GVHD erhöht. Eine intensive medikamentöse Therapie, eine wirksame GVHD-Prophylaxe, eine Behandlung auf Cyclosporinbasis und eine gute unterstützende Pflege (z. B. Antibiotika, Herpes-simplex-Virus- und Cytomegalovirus-Prophylaxe) erhöhen das langfristige Überleben nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation ohne Rückfall.