HIV-Infektion und AIDS - Komplikationen

Komplikationen einer HIV-Infektion sind Folgeerkrankungen, die sich vor dem Hintergrund einer Immunschwäche entwickeln. Der Mechanismus ihres Auftretens hängt entweder mit der Unterdrückung der zellulären und humoralen Immunität (Infektionskrankheiten und Tumoren) oder mit der direkten Einwirkung des humanen Immundefizienzvirus (z. B. einige neurologische Erkrankungen) zusammen.

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Mykobakteriose

Bei etwa 65 % der HIV-infizierten Patienten wird Tuberkulose als Neuerkrankung diagnostiziert, bei den übrigen Patienten kommt es zu einer Reaktivierung des Prozesses. HIV beeinflusst den Zustand des Immunsystems (und die Immunreaktivität) bei Tuberkulose erheblich, stört die Differenzierung von Makrophagen und verhindert die Bildung spezifischer Granulome. Während sich in den frühen Stadien der HIV-Infektion die Morphologie spezifischer Entzündungen nicht signifikant verändert, bilden sich im AIDS-Stadium einfach keine Granulome. Charakteristisch für die Lungentuberkulose bei HIV-infizierten Patienten ist der schwere Krankheitsverlauf mit Schädigungen der Bronchien und der Bildung von Fisteln der Pleura, des Perikards und der Lymphknoten. In der Regel tritt bei 75-100 % der Fälle eine Lungentuberkulose bei HIV-infizierten Patienten auf. Mit zunehmender Immunschwäche werden jedoch bei 25-70 % der Patienten eine Ausbreitung und die Entwicklung extrapulmonaler Formen der Erkrankung beobachtet. Tuberkulose ist eine der Haupttodesursachen für Patienten (im AIDS-Stadium) in der Ukraine. Die Prozesse, die in der Lunge von Menschen mit AIDS auftreten, sind die Bildung von Wurzellymphknoten und miliaren Ausschlägen; das Auftreten von überwiegend interstitiellen Veränderungen und die Bildung von Pleuraerguss. Gleichzeitig ist ein Rückgang der Fälle zu verzeichnen, die mit einem Zerfall des Lungengewebes einhergehen, und folglich auch der Anzahl der Patienten, in deren Sputum Mykobakterien während der Mikroskopie und Kultur nachgewiesen werden. Die häufige Entwicklung einer tuberkulösen Mykobakteriämie bei AIDS-Patienten gilt als recht typisch und wird normalerweise durch septischen Schock und Funktionsstörungen verschiedener Organe kompliziert. Oft werden Läsionen der Lymphknoten (insbesondere der Halslymphknoten), der Knochen, des Zentralnervensystems, der Hirnhäute und der Verdauungsorgane beobachtet; Abszesse der Prostata und der Leber wurden beschrieben. Bei etwa 60-80 % der HIV-infizierten Patienten tritt Tuberkulose nur mit Lungenschäden auf; bei 30–40 % werden Veränderungen in anderen Organen festgestellt.

Die Gruppe der Erreger nichttuberkulöser Mykobakteriosen umfasst Vertreter verschiedener Mykobakterienarten (über vierzig). Achtzehn Mykobakterienarten verursachen Krankheiten beim Menschen. Vier Arten von Mikroorganismen weisen eine relativ hohe Pathogenität für den Menschen auf, und vierzehn Arten gelten als opportunistisch. Die durch M.avium (Teil des M.avium- Komplexes – MAC) verursachte atypische Mykobakteriose ist eine Superinfektion. Sie gehört zur Gruppe der AIDS-assoziierten opportunistischen Infektionen. Vor der HIV-Pandemie wurde eine atypische Mykobakteriose äußerst selten diagnostiziert, in der Regel bei Personen mit schwerer Immunsuppression (z. B. bei Organ- und Gewebetransplantationen, nach Langzeittherapie mit Kortikosteroiden, bei Krebspatienten). Patienten mit einer HIV-Infektion entwickeln manchmal eine disseminierte Form der MAC-Infektion. Im Endstadium werden lokalisierte oder generalisierte Formen der Erkrankung beobachtet. Bei einer lokalisierten MAC-Infektion werden Hautabszesse und Lymphknotenläsionen nachgewiesen, bei einer generalisierten Infektion eine allgemeine Intoxikation und gastrointestinale Syndrome sowie ein extrabiliäres Obstruktionssyndrom. Anzeichen eines allgemeinen Intoxikationssyndroms sind Fieber, Asthenie, Gewichtsverlust, schwere Anämie, Leukopenie und erhöhte Alanin-Transaminase-Aktivität im Blutserum. Beim gastrointestinalen Syndrom treten chronischer Durchfall und Bauchschmerzen auf; Hepatosplenomegalie, Mesadenitis und Malabsorptionssyndrom werden beobachtet. Eine extrabiliäre Obstruktion wird durch eine periportale und peripankreatische Lymphadenitis verursacht, die zu einem Gallenstau und toxischer Hepatitis führt. Grundlage für die Diagnose atypischer Mykobakteriosen ist die Isolierung einer Mykobakterien-Hämokultur.

Pneumocystis-Pneumonie

Früher wurde der Erreger dieser Krankheit als Protozoon klassifiziert, doch genetische und biochemische Analysen von P. carinii zeigten seine taxonomische Zugehörigkeit zu Hefepilzen. Es gibt drei morphologische Formen von P. carinii: Sporozoit (ein intrazystischer Körper mit einem Durchmesser von 1–2 µm), Trophozoit (vegetative Form), eine dickwandige Zyste mit einem Durchmesser von 7–10 µm (besteht aus acht birnenförmigen Sporozoiten).

In der Natur kommen Pneumozysten bei Ratten, Mäusen, Hunden, Katzen, Schweinen, Kaninchen und anderen Säugetieren vor. Eine Infektion des Menschen ist jedoch nur durch Kontakt mit dem Menschen möglich. Die Infektion erfolgt über die Luft, aerogen, inhalativ und (selten) transplazentar. Pneumozysten haben eine hohe Affinität zum Lungengewebe, sodass der pathologische Prozess selbst in tödlichen Fällen selten über die Lunge hinausgeht (dies ist auf die extrem geringe Virulenz des Erregers zurückzuführen). Mikroorganismen heften sich an Pneumozyten und verursachen deren Abschuppung. Die wichtigsten klinischen Anzeichen einer Pneumozystose sind interstitielle Pneumonie und reaktive Alveolitis. Die Symptome sind unspezifisch. Die Inkubationszeit einer Pneumocystis-Pneumonie variiert zwischen 8–10 Tagen und 5 Wochen. Der Krankheitsbeginn ist nicht von gewöhnlichen Atemwegsinfektionen zu unterscheiden. Die klinischen Symptome entwickeln sich bei AIDS-Patienten langsamer als bei Patienten mit Hämoblastose. Kurzatmigkeit tritt sehr schnell auf (Atemfrequenz bis zu 30–50 pro Minute) und wird von trockenem oder feuchtem Husten mit spärlichem, zähflüssigem (manchmal schaumigem) Auswurf, Zyanose und erhöhter Körpertemperatur begleitet. Pleuraschmerzen und Hämoptyse treten selten auf. Bei der Auskultation sind eine schwere oder abgeschwächte Atmung (lokal oder über die gesamte Lungenoberfläche) und trockenes Keuchen zu hören. Mit fortschreitender Lungenentzündung können die Symptome von Atem- und Herz-Kreislaufversagen zunehmen. Das Röntgenbild ist zunächst unspezifisch, dann zeigen sich eine hiläre Abnahme der Pneumatisierung des Lungengewebes und eine Zunahme des interstitiellen Musters. In mehr als der Hälfte der Fälle zeigen sich beidseitige wolkenartige Infiltrate (das „Schmetterlingssymptom“) und auf dem Höhepunkt der Erkrankung reichlich vorhandene fokale Schatten („Wattelunge“). Zu Beginn der Erkrankung zeigt sich bei einem Drittel der Patienten ein normales Röntgenbild. Eine frühe Beteiligung der Azini führt im Röntgenbild zu einem sogenannten Luftbronchogramm (oft fälschlicherweise mit interstitiellen Schäden assoziiert). Spätere Röntgenaufnahmen zeigen jedoch den überwiegend parenchymatösen Charakter der Lungenentzündung. In 10–30 % der Fälle finden sich asymmetrische, meist oberlappenförmige Infiltrate. In der CT zeigen sich periphere Infiltrate (manchmal mit Kariesherden), verminderte Transparenz („Milchglas“) und emphysematöse Bereiche. Ein Pneumothorax ist die häufigste Komplikation.

Blutuntersuchungen zeigen hypochrome Anämie, Leukozytose (bis zu 50 x 10 ⁹ /l) und Eosinophilie. Biochemische Blutuntersuchungen zeigen eine erhöhte LDH-Aktivität von bis zu 700–800 IE/l. Die Bestimmung des PaO ₂ zeigt eine arterielle Hypoxämie. Der Nachweis von Antikörpern gegen P. carinii ist ein unspezifischer Test; es gibt keine Kulturmethoden. Daher basiert die Diagnose auf der direkten morphologischen Visualisierung von Pneumozysten in biologischem Material mittels verschiedener Methoden (Immunfluoreszenz, Romanovsky-Giemsa- und Gram-Färbung, Verwendung von Schiff-Reagenz usw.). Zusätzlich wird eine PCR-Diagnostik durchgeführt.

Bei fortschreitendem Krankheitsverlauf wird eine offene Lungenbiopsie durchgeführt. Makroskopisch erscheint die Lunge des Patienten während der Operation vergrößert, verdichtet und hat eine gummiartige Konsistenz. Es zeigen sich bullöse und emphysematöse Veränderungen sowie kariöse Hohlräume. Intraalveoläres schaumiges Exsudat, diffuse Alveolarschäden, epitheloide Granulome, desquamative interstitielle Pneumonitis und interstitielle lymphatische Infiltrate sind histologische Veränderungen im Lungengewebe bei einer Pneumocystis-Pneumonie. Die Überlebensrate von AIDS-Patienten mit einer Pneumocystis-Pneumonie liegt unter 55 %. Die Prognose verschlechtert sich deutlich, wenn die Behandlung vor dem Hintergrund eines akuten respiratorischen Versagens, einer schweren Hypoxie oder einer Leukopenie begonnen wird. Die Sterblichkeitsrate aufgrund von Lungenentzündung und akutem Atemversagen bei AIDS-Patienten liegt laut verschiedenen Quellen zwischen 52,5 und 100 %, bei mechanischer Beatmung zwischen 58 und 100 %.

Cytomegalovirus-Infektion

Eine Cytomegalievirus-Infektion verläuft in der Regel latent. Manchmal werden jedoch klinisch ausgeprägte Formen der Erkrankung diagnostiziert, die durch eine Primärinfektion mit Cytomegalievirus sowie eine Reinfektion oder Reaktivierung des Virus im infizierten Organismus verursacht werden. Eine generalisierte Cytomegalievirus-Infektion, begleitet vom Auftreten klinischer Symptome, nimmt einen wichtigen Platz in der Struktur opportunistischer Erkrankungen von HIV-infizierten Patienten ein. Diese Pathologie wird bei 20-40 % der AIDS-Patienten festgestellt, die keine antiretroviralen Medikamente einnehmen. Eine Cytomegalievirus-Infektion ist bei 10-20 % der HIV-infizierten Patienten die unmittelbare Todesursache. Die Eintrittswahrscheinlichkeit und der Schweregrad einer Cytomegalievirus-Infektion hängen mit dem Grad der Immunsuppression zusammen. Wenn die Anzahl der CD4+-Lymphozyten im Blut 100-200 Zellen pro 1 μl beträgt, wird bei 1,5 % der HIV-infizierten Menschen eine manifeste Cytomegalievirus-Infektion diagnostiziert. Bei einer Abnahme der Anzahl der CD4+-Lymphozyten auf 50–100 Zellen pro 1 µl erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer Cytomegalievirus-Infektion fast um das Vierfache. Bei einem vollständigen Verschwinden der CD4+-Lymphozyten (weniger als 50 Zellen pro 1 µl) wird die Krankheit bei fast der Hälfte der infizierten Patienten registriert.

Wenn der Gehalt an CD4+-Lymphozyten im Blut hoch genug ist (mehr als 200 Zellen in 1 μl), ist das Auftreten einer Cytomegalovirus-Infektion selten. Diese Krankheit entwickelt sich in der Regel allmählich, während Vorläufersymptome erkannt werden. Dies geht der Bildung ausgeprägter Organerkrankungen voraus. Bei Erwachsenen wird ein lang anhaltendes, wellenförmiges Fieber unregelmäßigen Typs mit einem Anstieg der Körpertemperatur über 38,5 °C beobachtet. Schwäche, schnelle Ermüdbarkeit, Appetitlosigkeit, erheblicher Gewichtsverlust; seltener - Schwitzen (hauptsächlich nachts), Arthralgie oder Myalgie. Wenn die Lunge betroffen ist, werden diese Symptome durch einen allmählich zunehmenden trockenen Husten oder Husten mit spärlichem Auswurf ergänzt. Bei der Autopsie verstorbener Patienten mit Cytomegalovirus-Schäden der Atmungsorgane wird häufig eine Fibroatelektase der Lunge mit Zysten und gekapselten Abszessen gefunden. Das schwerwiegendste Symptom einer Cytomegalovirus-Infektion ist Retinitis (diagnostiziert bei 25-30 % der Patienten). Patienten klagen über schwebende Flecken vor den Augen, gefolgt von einer Abnahme der Sehschärfe. Der Sehverlust ist irreversibel, da dieser Prozess durch Entzündung und Nekrose der Netzhaut entsteht. Die Ophthalmoskopie zeigt Exsudate und perivaskuläre Infiltrate auf der Netzhaut. Bei einer Zytomegalievirus-Ösophagitis verspürt der Patient beim Schlucken Schmerzen hinter dem Brustbein. Die Endoskopie zeigt typischerweise ein ausgedehntes oberflächliches Geschwür der Schleimhaut der Speiseröhre oder des Magens. Histologische Methoden ermöglichen den Nachweis von Zytomegalievirus-Zellen in einer Biopsie; die PCR-Methode kann die DNA des Virus bestimmen. Eine Zytomegalievirus-Infektion kann verschiedene Organe des Verdauungssystems befallen, am häufigsten entwickelt sich jedoch eine Kolitis. Der Patient leidet unter Bauchschmerzen, weichem Stuhl, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit. Eine Darmperforation ist die schwerwiegendste Komplikation. Als mögliche klinische Symptome einer Cytomegalievirus-Infektion werden auch aufsteigende Myelitis und Polyneuropathie (subakuter Verlauf) diagnostiziert; Enzephalitis, gekennzeichnet durch Demenz; Cytomegalievirus-Hepatitis mit gleichzeitiger Schädigung der Gallenwege und Entwicklung einer sklerosierenden Cholangitis; Adrenalitis. manifestiert sich durch starke Schwäche und verminderten arteriellen Blutdruck. Manchmal gibt es Epididymitis, Zervizitis, Pankreatitis.

Spezifische Gefäßläsionen, hauptsächlich des Mikrokreislaufbetts und der kleinkalibrigen Gefäße, sind ein morphologisches Merkmal des pathologischen Prozesses bei einer Cytomegalovirus-Infektion. Zur klinischen Diagnose einer Cytomegalovirus-Infektion sind Laboruntersuchungen erforderlich. Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein von IgM-Antikörpern (oder hohe Titer von IgG-Antikörpern) im Blut der Patientin sowie das Vorhandensein von Virionen in Speichel, Urin, Sperma und Vaginalsekret nicht ausreichen, um eine aktive Virusreplikation nachzuweisen oder die Diagnose einer manifesten Cytomegalovirus-Infektion zu bestätigen. Der Nachweis des Virus (seiner Antigene oder DNA) im Blut hat diagnostischen Wert. Der Titer der Cytomegalovirus-DNA dient als zuverlässiges Kriterium für eine hohe Cytomegalovirus-Aktivität und beweist seine ätiologische Rolle bei der Entwicklung bestimmter klinischer Symptome. Bei einer 10-fachen Erhöhung der Virus-DNA-Konzentration im Plasma verdreifacht sich die Wahrscheinlichkeit, an einer Cytomegalovirus-Erkrankung zu erkranken. Der Nachweis einer hohen Konzentration viraler DNA in Blutleukozyten und Plasma erfordert die sofortige Einleitung einer etiotropen Therapie.

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Toxoplasmose

Toxoplasmose ist eine durch T. gondii verursachte Erkrankung , die am häufigsten bei HIV-infizierten Patienten im Rahmen von AIDS auftritt. Dringt Toxoplasma in den menschlichen Körper ein, führt dies zur Bildung von raumfordernden Läsionen im Zentralnervensystem (in 50–60 % der Fälle) und zur Entwicklung primärer epileptischer Anfälle (in 28 % der Fälle). Toxoplasma ist ein intrazellulärer Parasit; Menschen infizieren sich durch den Verzehr von Lebensmitteln (Fleisch und Gemüse), die Oozysten oder Gewebezysten enthalten. Es wird angenommen, dass die Entwicklung einer Toxoplasmose eine Reaktivierung einer latenten Infektion darstellt, da das Vorhandensein von Antikörpern gegen Toxoplasma im Blutserum die Wahrscheinlichkeit einer Toxoplasmose um das Zehnfache erhöht. Etwa 5 % der HIV-infizierten Patienten haben jedoch zum Zeitpunkt der Diagnose einer Toxoplasmose keine Antikörper gegen T. gondii. Die Infektion erfolgt in der Regel im Kindesalter. Zysten sind Herde einer schwelenden Infektion, deren Verschlimmerung oder Rückfall mehrere Jahre oder sogar Jahrzehnte nach einer HIV-Infektion auftreten kann. In Form von Zysten persistiert Toxoplasmose bis zu 10–15 Jahre, hauptsächlich im Gewebe des Gehirns und der Sehorgane sowie in den inneren Organen. Pathomorphologische Veränderungen bei Toxoplasmose verlaufen phasenweise. In der parasitären Phase dringt Toxoplasmose in die regionalen Lymphknoten ein, gelangt dann in die Blutbahn und breitet sich in Organen und Geweben aus. In der zweiten Phase fixiert sich Toxoplasmose in den viszeralen Organen, was zur Entwicklung nekrotischer und entzündlicher Veränderungen und zur Bildung kleiner Granulome führt. Im dritten (letzten) Stadium bildet Toxoplasmose echte Zysten im Gewebe; die Entzündungsreaktion verschwindet und die Nekroseherde verkalken. Obwohl Toxoplasmose alle Organe und Gewebe befallen kann, wird bei HIV-infizierten Patienten in der Regel die zerebrale Form der Erkrankung beobachtet. Fieber, Kopfschmerzen und das Auftreten verschiedener fokaler neurologischer Symptome in 90 % der Fälle (Hemiparese, Aphasie, psychische und einige andere Störungen) werden beobachtet. Ohne adäquate Behandlung treten Verwirrtheit, Stupor und Koma infolge eines Hirnödems auf. Bei der Durchführung einer MRT oder CT mit Kontrastmittel werden mehrere Herde mit ringförmiger Kontrastverstärkung und perifokalen Ödemen nachgewiesen, seltener ein einzelner Herd. Die Differentialdiagnose wird bei Hirnlymphomen, Tumoren anderer Ätiologie, AIDS-Demenz-Syndrom, multifokaler Leukenzephalopathie und Tuberkulomen durchgeführt. In fast allen Fällen wird eine vorherrschende Läsion bestimmter Organe und Systeme diagnostiziert. Manchmal tritt Toxoplasmose ohne die Bildung volumetrischer Formationen im Gehirn auf (wie Herpesenzephalitis oder Meningoenzephalitis). Extrazerebrale Lokalisationen der Toxoplasmose (zum Beispiel interstitielle Pneumonie, Myokarditis, Chorioretinitis und Schäden des Verdauungssystems) bei Patienten mit AIDS werden in 1,5-2 % der Fälle registriert. Die maximale Anzahl von Herden extrazerebraler Lokalisationen wird bei der Untersuchung des Sehapparats des Auges festgestellt (ca. 50 % der Fälle). Eine Verbreitung (mindestens zwei Lokalisationen) tritt in 11,5 % der Fälle auf. Die Diagnose einer Toxoplasmose ist äußerst schwierig. Die Zerebrospinalflüssigkeit kann während einer Spinalpunktion intakt sein. Die Diagnose wird auf der Grundlage des klinischen Bildes, MRT- oder CT-Daten sowie des Vorhandenseins von Antikörpern gegen Toxoplasma im Blutserum gestellt. Wenn keine korrekte Diagnose gestellt werden kann, wird eine Gehirnbiopsie durchgeführt. Während der Biopsie wird in den betroffenen Bereichen eine Entzündung mit einer nekrotischen Zone in der Mitte beobachtet.

Kaposi-Sarkom

Das Kaposi-Sarkom ist ein multifokaler vaskulärer Tumor, der Haut, Schleimhäute und innere Organe befällt. Die Entstehung des Kaposi-Sarkoms wird mit dem humanen Herpesvirus Typ 8 in Verbindung gebracht, das erstmals in der Haut eines Patienten mit diesem Tumor entdeckt wurde. Im Gegensatz zu den endemischen und klassischen Varianten der Erkrankung wird die epidemische Form des Sarkoms nur bei HIV-infizierten Patienten (hauptsächlich bei Homosexuellen) beobachtet. In der Pathogenese des Kaposi-Sarkoms spielt nicht die maligne Entartung von Zellen die Hauptrolle, sondern die Störung der Produktion von Zytokinen, die die Zellproliferation steuern. Invasives Wachstum ist für diesen Tumor untypisch.

Die histologische Untersuchung des Kaposi-Sarkoms zeigt eine erhöhte Proliferation spindelförmiger Zellen, die Endothel- und glatten Muskelzellen der Blutgefäße ähneln. Das Sarkom verläuft bei HIV-infizierten Patienten unterschiedlich. Bei manchen Patienten wird eine leichte Form der Erkrankung diagnostiziert, bei anderen eine schwerere. Die klinischen Symptome des Kaposi-Sarkoms sind vielfältig. Am häufigsten entwickeln sich Läsionen in der Haut, den Lymphknoten, den Organen des Verdauungssystems und der Lunge. Tumorwachstum kann zu einem Lymphödem des umliegenden Gewebes führen. In 80 % der Fälle geht die Schädigung innerer Organe mit einer Beteiligung der Haut am pathologischen Prozess einher. Im Anfangsstadium der Erkrankung bilden sich kleine erhabene rot-violette Knoten auf der Haut oder Schleimhaut, oft an der Verletzungsstelle. Um die knotigen Elemente herum finden sich manchmal kleine dunkle Flecken oder ein gelblicher Rand (der an Blutergüsse erinnert). Die Diagnose eines Kaposi-Sarkoms wird anhand histologischer Daten gestellt. Die Biopsie der betroffenen Bereiche zeigt eine Proliferation spindelförmiger Zellen, Erythrozytendiapedese, hämosiderinhaltige Makrophagen und entzündliche Infiltrate. Dyspnoe ist das erste Anzeichen einer Lungenschädigung beim Kaposi-Sarkom. Gelegentlich wird Hämoptyse beobachtet. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zeigen eine beidseitige Verdunkelung der Unterlappen der Lunge, die mit den Rändern des Mediastinums und der Kontur des Zwerchfells verschmilzt; häufig ist eine Vergrößerung der Hiluslymphknoten festzustellen. Das Kaposi-Sarkom sollte von Lymphomen und mykobakteriellen Infektionen, die bei Hautläsionen auftreten, unterschieden werden. Bei 50 % der Patienten wird eine Schädigung des Verdauungssystems diagnostiziert, in schweren Fällen kommt es zu Darmverschluss oder Blutungen. Die Beteiligung der Gallengänge am pathologischen Prozess führt zur Entwicklung einer mechanischen Gelbsucht.

Mortalität und Todesursachen bei HIV-Infektion

Der Tod HIV-infizierter Patienten tritt entweder durch das Fortschreiten von Folgeerkrankungen oder durch andere Begleiterkrankungen ein, die nicht mit HIV in Zusammenhang stehen. Generalisierte Tuberkulose ist die Haupttodesursache bei AIDS-Patienten. Darüber hinaus gelten eine Lungenerkrankung (mit nachfolgender Entwicklung einer Ateminsuffizienz) und eine manifeste Cytomegalievirus-Infektion als Todesursache. In jüngster Zeit wurde ein Anstieg der Mortalität aufgrund von Leberzirrhose aufgrund der Entwicklung einer Virushepatitis C vor dem Hintergrund einer chronischen Alkoholintoxikation verzeichnet. Das Fortschreiten der chronischen Hepatitis zur Leberzirrhose erfolgt bei solchen Patienten innerhalb von 2-3 Jahren.