Hormonrefraktärer Prostatakrebs - Behandlung

Hormonrefraktärer Prostatakrebs ist eine heterogene Erkrankung, die mehrere Untergruppen von Patienten mit unterschiedlicher durchschnittlicher Lebenserwartung umfasst.

Ungefähre Lebenserwartung von Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs in Abhängigkeit vom Krankheitsbild

Klinisches Bild	Geschätzte Lebenserwartung des Patienten
Asymptomatische PSA-Erhöhung
Keine Metastasen Minimale Metastasen Eine große Anzahl von Metastasen	24-27 Monate 16-18 Monate 9-12 Monate
Symptomatischer Anstieg des PSA
Minimale Metastasen Eine große Anzahl von Metastasen	14-16 Monate 9-12 Monate

Zur Definition von Prostatakrebs, der nach anfänglich wirksamer Behandlung fortschreitet, gibt es zahlreiche Begriffe. Es ist jedoch notwendig, zwischen androgenunabhängigem, aber hormonsensitivem Prostatakrebs und wirklich hormonrefraktärem Prostatakrebs zu unterscheiden. Im ersteren Fall haben sekundäre hormonelle Manipulationen (Absetzen von Antiandrogenen, Östrogenen, Glukokortikoiden) in der Regel eine andere Wirkung.

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Kriterien für hormonrefraktären Prostatakrebs

• Kastrationsspiegel von Testosteron im Serum.
• Zwei oder mehr Ergebnisse mit einem PSA-Wert von 50 % über dem Nadir in drei aufeinanderfolgenden Tests im Abstand von 2 Wochen.
• Absetzen von Antiandrogenen für mindestens 4 Wochen (notwendig zur Bestätigung der Diagnose eines hormonrefraktären Prostatakrebses).
• Erhöhter PSA-Wert trotz sekundärer Hormonmanipulation (notwendig zur Bestätigung der Diagnose eines hormonrefraktären Prostatakrebses).
• Fortschreiten von Metastasen in Knochen oder Weichteilen.

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Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs

Obwohl der Einfluss der Behandlung auf den PSA-Spiegel noch nicht vollständig geklärt ist, ist dieser Marker einer der wichtigsten Prädiktoren für das Überleben der Patienten. Der PSA-Spiegel sollte in Verbindung mit klinischen Daten beurteilt werden.

So ist eine langfristige (bis zu 8 Wochen) Senkung des PSA-Spiegels um mehr als 50 % während der Behandlung in der Regel mit einer deutlich längeren Lebenserwartung der Patienten verbunden.

Bei Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen kann eine Abnahme der Schmerzintensität oder deren vollständiges Verschwinden als Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung dienen.

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Androgenblockade bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs

Das Fortschreiten des Prostatakrebses vor dem Hintergrund der Kastration bedeutet den Übergang der Krankheit in eine androgenrefraktäre Form. Bevor diese Diagnose gestellt wird, muss jedoch sichergestellt werden, dass der Testosteronspiegel im Blut dem Kastrationsniveau entspricht (weniger als 50 ng/dl).

Trotz des Übergangs des Prostatakrebses zu einer hormonresistenten Form muss die Androgenblockade aufrechterhalten werden. Die Daten, dass die Aufrechterhaltung der Androgenblockade das Leben der Patienten verlängern kann, sind widersprüchlich, aber die meisten Wissenschaftler sind sich über ihre Notwendigkeit einig.

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Hormonelle Zweitlinienbehandlung

Für Patienten mit Prostatakrebsprogression vor dem Hintergrund einer Androgenblockade sind folgende Therapieoptionen möglich: Absetzen von Antiandrogenen, Hinzufügen von Antiandrogenen zur Therapie, Behandlung mit Östrogenen, Adrenolytika und anderen neuen Medikamenten, die derzeit untersucht werden.

Unabhängig von der anfänglich gewählten Hormonbehandlung (medikamentöse/chirurgische Kastration oder Ionotherapie mit Antiandrogenen) ist es notwendig, durch die Ergänzung des Behandlungsschemas mit Antiandrogenen bzw. LHRH-Analoga eine maximale Androgenblockade zu erreichen.

Wird künftig das Antiandrogen Flutamil zur Behandlung eines Patienten eingesetzt, kann dieses durch Bicalutamid in einer Dosierung von 150 mg ersetzt werden, dessen Wirkung bei 25-40 % der Patienten nachweisbar ist.

Eine zwingende Voraussetzung für den Beginn der zweiten Linie der Hormonbehandlung ist die Bestimmung des Testosteronspiegels im Blut und dessen Aufrechterhaltung auf dem Kastrationsniveau.

Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung besteht eine der Therapieoptionen darin, Antiandrogene abzusetzen. In diesem Fall tritt bei etwa einem Drittel der Patienten mit hormonresistentem Prostatakrebs innerhalb von 4–6 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels ein Antiandrogen-Entzugssyndrom (Abnahme des PSA-Spiegels um mehr als 50 %) auf. Die Wirkungsdauer beträgt in der Regel nicht mehr als 4 Monate.

Da etwa 10 % der zirkulierenden Androgene von den Nebennieren synthetisiert werden, kann ihre Entfernung aus dem Blut (bilaterale Adrenalektomie, Arzneimittelablation) das Fortschreiten von hormonresistentem Prostatakrebs stoppen, da einige Tumorzellen in der Regel ihre Hormonempfindlichkeit behalten. Um dieses Ziel zu erreichen, werden Ketoconazol und Glukokortikoide eingesetzt; die Reaktion auf die Behandlung mit diesen Medikamenten tritt durchschnittlich bei 25 % der Patienten auf (Dauer ca. 4 Monate).

Als Zweitlinienbehandlung können auch hohe Östrogendosen eingesetzt werden, deren Wirkung vermutlich durch eine direkte zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen realisiert wird. Der klinische Effekt, der durchschnittlich bei 40 % der Patienten erreicht wird, geht häufig mit Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems einher (tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten, Myokardinfarkt).

Nicht-hormonelle Behandlung (Zytostatika)

Derzeit werden verschiedene Chemotherapieschemata zur Behandlung von Prostatakrebs bei Patienten mit hormonrefraktärer Erkrankung eingesetzt. Etwas wirksamer (basierend auf der Analyse des Patientenüberlebens) sind Behandlungsschemata mit Docetaxel im Vergleich zu Mitoxantron und Kombinationen von letzterem mit Prednisolon. Die Schwere der Nebenwirkungen unterscheidet sich bei Anwendung verschiedener Schemata im Allgemeinen nicht. Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten, die mit Docetaxel behandelt werden, beträgt 15,6–18,9 Monate. Der Zeitpunkt der Chemotherapeutika-Gabe wird in der Regel individuell festgelegt; der potenzielle Nutzen der Chemotherapeutika und mögliche Nebenwirkungen sollten mit jedem Patienten besprochen werden.

Eines der wirksamsten Therapieschemata ist derzeit die Anwendung von Docetaxel in einer Dosis von 75 mg/m² alle 3 Wochen. Bei der Anwendung von Docetaxel treten in der Regel folgende Nebenwirkungen auf: Myelosuppression, Ödeme, Müdigkeit, Neurotoxizität und Leberfunktionsstörungen.

Vor Beginn der Behandlung ist eine doppelte Bestätigung des fortschreitenden Anstiegs des PSA-Wertes vor dem Hintergrund der Hormontherapie erforderlich. Für eine korrekte Beurteilung der Wirksamkeit der zytotoxischen Behandlung sollte der PSA-Wert vor Beginn über 5 ng/ml liegen.

Derzeit werden Kombinationen von Docetaxel mit Calcitriol sowie alternative Chemotherapieschemata mit pegyliertem Doxorubicin, Estramustin, Cisplatin, Carboplatin und anderen Wirkstoffen untersucht, die vielversprechende Ergebnisse liefern.