Metastasierender Prostatakrebs - Behandlung

Lokal fortgeschrittener und metastasierter Prostatakrebs ist per Definition nicht radikal behandelbar. Früher litten die meisten Patienten an dieser Form der Erkrankung. Mit dem Aufkommen des PSA-Screenings hat sich die Situation jedoch verbessert. Dennoch gibt es weltweit immer noch viele Männer, bei denen die Krankheit erst im Spätstadium diagnostiziert wird.

Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs liegt eine Ausbreitung über die Kapsel hinaus vor, ohne dass Fernmetastasen oder regionale Lymphknotenmetastasen vorhanden sind. Bei metastasiertem Prostatakrebs liegen Lymphknotenmetastasen, Knochenmetastasen oder Weichteilmetastasen vor.

Die wichtigste Behandlungsmethode für Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Prostatakrebs ist die Hormontherapie.

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Hormonelle Behandlung von Prostatakrebs

Die Wirksamkeit einer Hormonbehandlung (chirurgische Kastration und Östrogengabe) bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs wurde erstmals 1941 nachgewiesen.

Seitdem ist die Hormontherapie eine der wichtigsten Behandlungsmethoden für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs. Derzeit ist der Einsatz der Hormontherapie nicht nur auf Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs beschränkt; ihr Einsatz als Monotherapie oder im Rahmen einer multimodalen Behandlung wird auch bei nicht-metastasiertem Prostatakrebs diskutiert.

Molekulare Grundlagen der hormonellen Kontrolle der Prostata

Wachstum, funktionelle Aktivität und Proliferation von Prostatazellen sind bei ausreichender Stimulation durch Androgene möglich. Das wichtigste im Blut zirkulierende Androgen ist Testosteron. Obwohl es keine onkogenen Eigenschaften besitzt, ist es für das Wachstum von Tumorzellen notwendig.

Die Hauptquelle für Androgene im männlichen Körper sind die Hoden. Etwa 5–10 % der Androgene werden von den Nebennieren synthetisiert. Mehr als die Hälfte des Testosterons im Blut ist an das Sexualhormon gebunden, etwa 40 % an Albumin. Die funktionell aktive, ungebundene Form des Testosterons beträgt nur 3 %.

Nach passiver Diffusion durch die Zellmembran wird Testosteron durch das Enzym 5-α-Reduktase in Dihydrotestosteron umgewandelt. Obwohl die physiologischen Wirkungen von Testosteron und Dihydrotestosteron ähnlich sind, ist letzteres 13-mal aktiver. Die biologische Wirkung beider Substanzen wird durch die Bindung an Androgenrezeptoren im Zytoplasma der Zellen erzielt. Anschließend wandert der Ligand-Rezeptor-Komplex in den Zellkern, wo er an spezifische Promotorzonen von Genen bindet.

Die Testosteronsekretion unterliegt dem regulatorischen Einfluss der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Das vom Hypothalamus sezernierte LHRH stimuliert die Sekretion von LH und FSH im Hypophysenvorderlappen. Die Wirkung von LH zielt darauf ab, die Testosteronsekretion der interstitiellen Leydig-Zellen in den Hoden zu stimulieren.

Für eine negative Rückkopplung mit dem Hypothalamus sorgen im Blut zirkulierende Androgene und Östrogene, die durch Biotransformation aus Androgenen entstehen.

Die Regulation der Androgensynthese in den Nebennieren erfolgt über die Achse „Hypothalamus (Corticotropin-Releasing-Faktor) – Hypophyse (adrenocorticotropes Hormon) – Nebennieren (Androgene)“ durch einen Rückkopplungsmechanismus. Fast alle von den Nebennieren sezernierten Androgene liegen in albumingebundenem Zustand vor; ihre funktionelle Aktivität ist im Vergleich zu Testosteron und Dihydrotestosteron extrem gering. Der Androgenspiegel der Nebennieren bleibt nach bilateraler Orchiektomie unverändert.

Der Androgenmangel der Prostatazellen endet mit ihrer Apoptose (programmierter Zelltod).

Schaffung einer Androgenblockade

Derzeit werden zwei Hauptprinzipien zur Erzeugung einer Androgenblockade verwendet:

• Unterdrückung der Androgensekretion durch die Hoden durch medizinische oder chirurgische Kastration;
• Hemmung der Wirkung im Blut zirkulierender Androgene auf der Ebene der Rezeptorinteraktion in Prostatazellen (Antiandrogene).

Die Kombination dieser beiden Prinzipien spiegelt sich im Konzept der „maximalen (oder vollständigen) Androgenblockade“ wider.

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Verminderter Testosteronspiegel im Blut (Kastration)

Bilaterale Orchiektomie

Die bilaterale Orchiektomie führt innerhalb kurzer Zeit zu einem Rückgang des Testosteronspiegels auf unter 50 ng/dl (basierend auf den Operationsergebnissen wird dieser Wert als Kastration angesehen). 24 Stunden nach der chirurgischen Kastration sinkt die Testosteronkonzentration um 90 %. Vor diesem Hintergrund gilt die bilaterale Orchiektomie als „Goldstandard“ zur Erzielung einer Androgenblockade. Die Wirksamkeit aller anderen Methoden wird im Vergleich zu dieser Operation beurteilt.

Diese Operation kann ambulant unter örtlicher Betäubung mit einer von zwei Methoden durchgeführt werden: totale Orchiektomie oder subkapsuläre Orchiektomie unter Erhalt des Nebenhodens und der viszeralen Schicht der Vaginalschleimhaut. Die subkapsuläre Orchiektomie erspart Patientinnen die negativen psychischen Auswirkungen eines „leeren“ Hodensacks, erfordert jedoch die Aufmerksamkeit eines Urologen, um das intratestikuläre Gewebe mit Leydig-Zellen vollständig zu entfernen. Bei technisch korrekter Durchführung sind die Ergebnisse der Propoi- und der subkapsulären Orchiektomie identisch.

In jüngster Zeit ist ein Rückgang der Häufigkeit chirurgischer Kastration zu verzeichnen, was mit der diatonischen Natur der Krankheit in frühen Stadien sowie mit der Anwendung pharmakologischer Behandlungsmethoden zusammenhängt, die in ihrer Wirksamkeit der Kastration gleichwertig sind.

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Östrogene

Östrogene haben einen Mehrkomponenten-Wirkmechanismus:

• Abnahme der LHRH-Sekretion aufgrund des Rückkopplungsmechanismus:
• Androgeninaktivierung;
• direkte Hemmung der Leydig-Zellfunktion:
• direkte zytotoxische Wirkung auf das Prostataepithel (nur in vitro nachgewiesen).

Das am häufigsten verwendete Östrogen ist Diethylstilbestrol. Die Anwendung von Östrogenen ist aufgrund der hohen Kardiotoxizität und des Risikos vaskulärer Komplikationen (thrombogene Eigenschaften von Östrogenmetaboliten) selbst bei niedrigen Dosen (1 mg) begrenzt, obwohl die Wirksamkeit mit der einer chirurgischen Kastration vergleichbar ist.

Derzeit basiert das Interesse an der Östrogentherapie auf drei Positionen.

• Im Vergleich zu LHRH-Rezeptoragonisten sind Östrogene weniger teuer und verursachen keine gefährlichen Nebenwirkungen (Osteoporose, kognitive Beeinträchtigung).
• Östrogene sind bei Patienten mit androgenrefraktärem Prostatakrebs hochwirksam.
• Nun wurden neue Östrogenrezeptoren der Beta-Klasse entdeckt, die vermutlich mit der Onkogenese der Prostata in Zusammenhang stehen.

Um die kardiovaskuläre Toxizität von Östrogenen zu verhindern, wird vorgeschlagen, den parenteralen Weg der Arzneimittelverabreichung (um die Bildung toxischer Metaboliten aufgrund des First-Pass-Effekts durch die Leber auszuschließen) sowie kardioprotektive Arzneimittel zu verwenden. Studien haben jedoch gezeigt, dass die Verwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern aufgrund ihrer angioprotektiven Wirkung das Risiko thromboembolischer Komplikationen nicht tatsächlich verringert.

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Hormonfreisetzende Hemmer

Releasing-Hormon-Rezeptor-Agonisten (LHRH) (Buserelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin) sind synthetische Analoga von LHRH. Ihr Wirkmechanismus besteht in der initialen Stimulation hypophysärer LHRH-Rezeptoren und der Sekretion von LH und FSH, die die Testosteronproduktion der Leydig-Zellen steigern. Nach 2–4 Wochen unterdrückt der Rückkopplungsmechanismus die Synthese von hypophysärem LH und FSH, was zu einem Abfall des Testosteronspiegels im Blut auf Kastrationsniveau führt. Die Anwendung von LHRH-Rezeptor-Agonisten führt jedoch in etwa 10 % der Fälle nicht zum gewünschten Erfolg.

Eine Metaanalyse von 24 großen Studien mit etwa 6.600 Patienten ergab, dass sich die Überlebensrate von Patienten mit Prostatakrebs, die nur mit LHRH-Rezeptoragonisten behandelt wurden, nicht von der von Patienten unterschied, die sich einer beidseitigen Orchiektomie unterzogen hatten.

Der anfängliche Anstieg der LH-Konzentration und dementsprechend des Testosteronspiegels im Blut beginnt 2–3 Tage nach der Injektion dieser Medikamente und dauert bis zu 10–20 Tage. Ein solcher Anstieg kann zu einer lebensbedrohlichen Verschlimmerung der Krankheitssymptome führen, insbesondere bei Patienten mit weit verbreiteten Formen. Zu diesen Symptomen zählen Knochenschmerzen, akuter Harnverhalt, Nierenversagen aufgrund einer Harnleiterobstruktion, Kompression des Rückenmarks und schwere Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems aufgrund einer Neigung zur Hyperkoagulation. Es gibt Unterschiede zwischen dem Phänomen des „klinischen Anstiegs“ und dem „biochemischen Anstiegs“ (erhöhter PSA-Spiegel). Patienten mit einem großen Volumen symptomatischer Knochengewebeschäden (etwa 4–10 % der Patienten im Stadium M1) sind am anfälligsten für das Phänomen des „klinischen Anstiegs“.

Bei der Anwendung von LHRH-Rezeptoragonisten ist die gleichzeitige Verschreibung antiandrogener Medikamente erforderlich, um die beschriebenen Nebenwirkungen eines erhöhten Testosteronspiegels zu verhindern. Antiandrogene werden 21–28 Tage lang angewendet.

Bei Patienten mit einem hohen Risiko einer Rückenmarkskompression ist der Einsatz von Mitteln notwendig, die zu einer schnellen Senkung des Testosteronspiegels im Blut führen (chirurgische Kastration, LHRH-Antagonisten).

Antagonisten des Releasing-Hormon-Rezeptors

Die Gabe von LHRH-Rezeptorantagonisten (Cetrorelix) führt zu einem raschen Abfall des Testosteronspiegels durch die Blockade der LHRH-Rezeptoren in der Hypophyse: Innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe sinkt die LH-Konzentration auf 84 %. Daher ist die Gabe von Antiandrogenen aufgrund des fehlenden „Flare“-Phänomens nicht erforderlich.

Die Wirksamkeit einer Monotherapie mit LHRH-Antagonisten ist vergleichbar mit der von LHRH-Agonisten, die in Kombination mit Antiandrogenen verabreicht werden.

Die Möglichkeit eines weit verbreiteten Einsatzes von Medikamenten in dieser Gruppe wird durch eine Reihe von Faktoren erschwert. Die meisten LHRH-Rezeptorantagonisten können schwere histaminvermittelte allergische Reaktionen auslösen, auch nach vorheriger erfolgreicher Verabreichung. Aus diesem Grund werden diese Medikamente Patienten verschrieben, die eine chirurgische Kastration abgelehnt haben und für die andere medikamentöse Hormonbehandlungsoptionen nicht in Frage kommen.

Aufgrund des hohen Risikos allergischer Reaktionen wird der Patient nach der Verabreichung des Arzneimittels 30 Minuten lang vom medizinischen Personal überwacht.

Androgensynthesehemmer

Ketoconazol ist ein orales Antimykotikum, das die Synthese von Androgenen durch die Nebennieren und Testosteron durch Leydig-Zellen hemmt. Die Wirkung nach der Verabreichung des Arzneimittels tritt sehr schnell ein, manchmal innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung: Die Wirkung von Ketoconazol ist auch schnell reversibel, daher ist ein konstantes Dosierungsschema (400 mg alle 8 Stunden) erforderlich, um den Testosteronspiegel auf einem niedrigen Niveau zu halten.

Ketoconazol ist ein relativ gut verträgliches und wirksames Medikament; es wird Patienten verschrieben, bei denen sich die Hormonbehandlung der ersten Wahl als unwirksam erwiesen hat.

Trotz der rasch einsetzenden Wirkung führt eine Langzeitbehandlung mit Ketoconazol bei Patienten ohne gleichzeitige Hormonmodulation (chirurgische, medikamentöse Kastration) innerhalb von 5 Monaten zu einem allmählichen Anstieg des Testosteronspiegels im Blut auf Normalwerte.

Derzeit ist die Anwendung von Ketoconazol auf eine Gruppe von Patienten mit androgenrefraktärem Prostatakrebs beschränkt.
Nebenwirkungen der Ketoconazol-Behandlung sind Gynäkomastie, Lethargie, allgemeine Schwäche, Leberfunktionsstörungen, Sehstörungen und Übelkeit.
Aufgrund der Unterdrückung der Nebennierenfunktion wird Ketoconazol üblicherweise in Kombination mit Hydrocortison (20 mg 2-mal täglich) verschrieben.

Antiandrogen-Behandlung

Antiandrogene blockieren intrazelluläre Rezeptoren mit größerer Affinität als Testosteron und verursachen dadurch die Apoptose von Prostatazellen.

Oral verabreichte Antiandrogene lassen sich in zwei Hauptgruppen einteilen:

• Antiandrogene mit Steroidstruktur (Cyproteron, Medroxyprogesteron);
• nichtsteroidale Antiandrogene (Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid).

Steroid-Antiandrogene haben außerdem eine hemmende Wirkung auf die Hypophyse, wodurch der Testosteronspiegel sinkt, während bei der Einnahme nichtsteroidaler Medikamente der Testosteronspiegel normal bleibt oder leicht erhöht ist.

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Steroidale Antiandrogene

Cyproteron ist eines der ersten und bekanntesten Medikamente in der Gruppe der Antiandrogene mit direkt blockierender Wirkung auf Androgenrezeptoren. Es reduziert zudem die Testosteronkonzentration im Blut aufgrund zentraler Hemmung (progestogene Eigenschaften). Cyproteron wird oral eingenommen, die empfohlene Dosis beträgt 100 mg 2-3 mal täglich.

Bei einer Monotherapie ist die Wirksamkeit von Cyproteron mit der von Flutamid vergleichbar.

Nebenwirkungen von Cyproteron werden durch Hypogonadismus (verminderte Libido, Impotenz, erhöhte Müdigkeit) verursacht. Bei bis zu 10 % der Patienten können schwere Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems auftreten, was die Anwendung dieses Arzneimittels einschränkt. Gynäkomastie ist eine Nebenwirkung bei weniger als 20 % der Männer, die Cyproteron einnehmen. In der Literatur werden seltene Beobachtungen fulminanter Hepatotoxizität erwähnt.

Nichtsteroidale Antiandrogene („reine“ Antiandrogene)

Die Blockierung von Androgenrezeptoren mit Antiandrogenen erhöht die Konzentration von LH und Testosteron aufgrund des Mechanismus der positiven Rückkopplung mit dem Hypothalamus um etwa das 1,5-fache. Das Ausbleiben eines Rückgangs des Testosteronspiegels ermöglicht es, eine Reihe von Nebenwirkungen zu vermeiden, die durch Hypogonadismus verursacht werden: Libidoverlust, schlechter Gesundheitszustand, Osteoporose.

Obwohl kein direkter Vergleich der drei in Monotherapie eingesetzten Medikamente (Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) durchgeführt wurde, sind sie hinsichtlich der Schwere der pharmakologischen Nebenwirkungen praktisch gleich: Gynäkomastie, Mastodynie, Hitzewallungen. Bicalutamid ist jedoch im Vergleich zu Nilutamid und Flutamid etwas sicherer.

Gynäkomastie, Mastodynie und Hitzewallungen werden durch die periphere Aromatisierung von überschüssigem Testosteron zu Östradiol verursacht.
Gastrointestinale Toxizität (vor allem Durchfall) tritt häufiger bei Patienten auf, die Flutamil einnehmen. Alle Antiandrogene sind in unterschiedlichem Ausmaß hepatotoxisch (von milden bis zu fulminanten Formen), daher ist eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion erforderlich.

Obwohl der Wirkmechanismus „reiner“ Antiandrogene nicht mit einer Senkung des Testosteronspiegels einhergeht, ist nur bei jedem fünften Patienten eine langfristige Erhaltung der Erektionsfähigkeit möglich.

Nilutamide: Derzeit gibt es keine Studien zum Einsatz dieses Medikaments als Monotherapie bei Prostatakrebs im Vergleich mit anderen Antiandrogenen oder einer Kastration.

Aktuelle Studien zum Einsatz von Nilutamid als Zweitlinienmedikament zur Behandlung von Patienten mit androgenrefraktärem Prostatakrebs haben ein gutes Ansprechen auf die Therapie gezeigt.

Zu den nicht-pharmakologischen Nebenwirkungen von Nilutamid zählen Sehstörungen (verlängerte Anpassung an die Dunkelheit nach hellem Licht – etwa 25 % der Patienten), bei 1 % der Patienten ist eine interstitielle Pneumonie (bis hin zur Lungenfibrose) möglich, Lebertoxizität, Übelkeit und Alkoholsensibilisierung.

Die Halbwertszeit von Nilutamid beträgt 56 Stunden. Die Elimination erfolgt über das Cytochrom-P450-System der Leber. Die empfohlene Dosierung des Arzneimittels beträgt 300 mg einmal täglich für einen Monat, danach eine Erhaltungsdosis von 150 mg einmal täglich.

Flutamid ist das erste Medikament aus der Familie der „reinen“ Antiandrogene. Flutamid ist ein Prodrug. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten 2-Hydroxyflutamid beträgt 5–6 Stunden, was eine dreimal tägliche Gabe (250 mg 3-mal täglich) erforderlich macht. 2-Hydroxyflutamid wird über die Nieren ausgeschieden. Im Gegensatz zu Steroid-Antiandrogenen treten keine Nebenwirkungen durch Flüssigkeitsretention oder thromboembolische Komplikationen auf.

Die Verwendung von Flutamid als Monotherapie hat im Vergleich zu Orchiektomie und maximaler Androgenblockade keinen Einfluss auf das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs.

Nicht-pharmakologische Nebenwirkungen - Durchfall, Lebertoxizität (selten - fulminante Formen).

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen mit einer langen Halbwertszeit (6 Tage). Bicalutamid wird einmal täglich verschrieben und zeichnet sich durch eine hohe Compliance aus.

Bicalutamid weist unter den „reinen“ Antiandrogenen die höchste Aktivität und das beste Sicherheitsprofil auf. Die Pharmakokinetik des Arzneimittels wird durch Alter, leichte bis mittelschwere Nieren- und Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

Bei den meisten Patienten bleibt der Testosteronspiegel im Blut unverändert. Die Anwendung von Bicalutamid in einer Dosis von 150 mg bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen und metastasierten Formen der Erkrankung ist in ihrer Wirksamkeit mit einer chirurgischen oder medikamentösen Kastration vergleichbar. Gleichzeitig ist es hinsichtlich sexueller und körperlicher Aktivität deutlich verträglicher. Allerdings ist die Inzidenz von Gynäkomastie (66,2 %) und Mastodynie (72,8 %) in dieser Patientengruppe hoch.

Bicalutamid wird für Patienten mit eingeschränkter Erkrankung nicht empfohlen, da es mit einer verringerten Lebenserwartung einhergeht.

Nach der Verabreichung von Medikamenten, die einen Androgenmangel verursachen, ist der Effekt bei den meisten Patienten mehr oder weniger deutlich ausgeprägt. Da das Ziel der Hormonbehandlung androgensensitive Prostatazellen sind, deutet eine unvollständige oder ausbleibende Wirkung auf das Vorhandensein einer Population androgenrefraktärer Zellen hin. PSA als biologischer Marker besitzt eine gewisse Vorhersagekraft hinsichtlich des Ansprechens auf eine Hormonbehandlung. Beispielsweise ist die Lebenserwartung von Patienten mit einer PSA-Abnahmedynamik von mehr als 80 % nach einem Monat Hormontherapie deutlich erhöht. Indikatoren wie der PSA-Nadir und der Testosteronspiegel vor der Behandlung besitzen ebenfalls Vorhersagekraft.

Die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 24 Monaten an androgenrefraktärem Prostatakrebs zu erkranken, ist bei Patienten, deren PSA-Wert während der Hormonbehandlung keine unter die Nachweisgrenze gefallenen Werte im Blut erreicht hat, 15-mal höher. Ein Anstieg der Gleason-Summe um 1 Punkt erhöht die Wahrscheinlichkeit, an androgenrefraktärem Krebs zu erkranken, um 70 %.

Bei der Berechnung der Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsverlaufs muss die Dynamik des PSA-Anstiegs vor Behandlungsbeginn und der Abfall des PSA-Spiegels während der Hormonbehandlung berücksichtigt werden. Ein schneller Anstieg des PSA-Spiegels vor Behandlungsbeginn und sein langsamer Abfall sind prognostisch ungünstige Faktoren im Hinblick auf die Lebenserwartung der Patienten.

Fast alle Patienten, die klinisch nicht mehr auf eine Hormonbehandlung ansprechen (Übergang zum androgenrefraktären Prostatakrebs), müssen sich ausnahmslos in einem Zustand der Androgenblockade befinden, da die Prostatazellen in Abwesenheit von Androgenen refraktär bleiben und empfindlich auf diese reagieren. Laut einigen Autoren sind der allgemeine somatische Status, die Aktivität von LDH und alkalischer Phosphatase im Blutserum, der Hämoglobinspiegel und die Schwere des Ansprechens auf die Zweitlinienbehandlung Prädiktoren für die Lebenserwartung bei dieser Patientengruppe. Weitere Prädiktoren sind ein 50%iger Abfall des PSA-Spiegels während der Chemotherapie, das Vorhandensein oder Fehlen von Erkrankungen der inneren Organe und der anfängliche PSA-Spiegel.

Kombinierte Hormonbehandlung

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Minimale Androgenblockade (periphere Androgenblockade)

Dabei handelt es sich um die gleichzeitige Anwendung eines 5-α-Reduktasehemmers und eines nichtsteroidalen Antiandrogens. Die Vorteile dieses Behandlungsschemas liegen in der Aufrechterhaltung der Lebensqualität und der sexuellen Funktion auf einem akzeptablen Niveau.

Bis die endgültigen Ergebnisse der klinischen Studien vorliegen, wird die Anwendung dieses Behandlungsschemas nicht empfohlen.

Maximale Androgenblockade

Wenn man bedenkt, dass nach einer chirurgischen oder medizinischen Kastration ein bestimmter niedriger Spiegel der von den Nebennieren ausgeschütteten Androgene im Blut erhalten bleibt, ist das Konzept der maximalen Androgenblockade (eine Kombination aus Kastration und Antiandrogenen) interessant.

Der klinische Nutzen eines solchen Behandlungsschemas ist im klinischen Alltag jedoch fraglich.

Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen kürzlich abgeschlossener groß angelegter Studien haben gezeigt, dass die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten, die mit einer maximalen Androgenblockade behandelt wurden, weniger als 5 % höher ist als die von Patienten, die mit einer Monotherapie (Kastration) behandelt wurden.

Die Anwendung einer maximalen Androgenblockade bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs ist mit einer hohen Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen sowie einem erheblichen Anstieg der Behandlungskosten verbunden.

Kontinuierliche oder intermittierende Hormonbehandlung

Einige Zeit nach Beginn der Androgenentzugsbehandlung werden Prostatakrebszellen androgenrefraktär: Das Fehlen von Androgenen löst bei bestimmten Zelllinien keine Apoptose mehr aus.

Das Konzept der intermittierenden Hormontherapie basiert auf der Annahme, dass nach Absetzen der Hormontherapie aufgrund der Differenzierung der androgensensitiven Zelllinie eine weitere Tumorentwicklung erfolgt. Dadurch kann das Phänomen des Androgenentzugs wiederholt genutzt werden. Dadurch kann der Übergang des Prostatakrebses in einen androgenrefraktären Zustand zeitlich verzögert werden.

Darüber hinaus kann eine intermittierende Hormonbehandlung die Lebensqualität der Patienten zwischen den Behandlungszyklen verbessern und die Behandlungskosten senken.

Die Gleichwertigkeit intermittierender und kontinuierlicher Ansätze bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs sowie bei Rückfällen nach radikaler Behandlung wurde durch eine Reihe klinischer Studien bestätigt.

In einer Studie diente der nach neun Monaten Hormoneinführung erreichte PSA-Tiefpunkt als unabhängiger Prognosefaktor für das Patientenüberleben. Ein Abfall des PSA-Wertes nach dem Einführungsbehandlungszyklus um weniger als 0,2 ng/ml, weniger als 4 ng/ml oder mehr als 4 ng/ml entsprach bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs einem medianen Überleben von 75 Monaten, 44 Monaten bzw. 13 Monaten.

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Sofortige oder verzögerte Hormonbehandlung

Derzeit gibt es keine klare Meinung zum Zeitpunkt des Beginns der Hormonbehandlung. Bisher vorgeschlagene Therapieschemata legen die Möglichkeit nahe, die Therapie sowohl unmittelbar nach dem Versagen einer radikalen Behandlung als auch nach Auftreten klinischer Anzeichen einer Metastasierung zu beginnen.

Dieser Umstand hängt mit der fehlenden Möglichkeit zusammen, die Ergebnisse klinischer Studien aufgrund ihrer Limitationen auf die alltägliche Praxis zu übertragen.

Der Verlauf einer Prostatakrebserkrankung und der Einsatz einer Hormonbehandlung sind durch eine Reihe von Fakten geprägt.

Erstens entwickelt sich Prostatakrebs selbst bei hormonell intakten Männern über einen langen Zeitraum. Studien zeigen, dass es nach einem Rückfall von Prostatakrebs 8 Jahre dauert, bis Metastasen auftreten. Weitere 5 Jahre vom Zeitpunkt der Metastasierung bis zum Tod des Patienten.

Zweitens ist bei 20 % der Männer, die sich einer Hormonbehandlung gegen Prostatakrebs unterziehen, die Todesursache nicht krankheitsbedingt, während bei den übrigen die Umwandlung des Krebses in eine hormonresistente Form die Todesursache ist. Eine prospektive randomisierte Studie zeigt, dass 10 Jahre nach Beginn der Hormonbehandlung nur noch 7 % der Patienten am Leben waren. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach Beginn der Hormontherapie beträgt 4,4 Jahre, nach 8 Jahren leben noch etwa 4,5 % der Patienten.

Drittens ist eine Hormonbehandlung nicht harmlos. Unabhängig von den Nebenwirkungen der Therapie altern Männer, die eine Hormonbehandlung gegen Prostatakrebs erhalten, deutlich schneller, was zu einem frühen Tod aufgrund altersbedingter Ursachen führt.

Daher ist ein rationaler Ansatz für den Zeitpunkt des Beginns der Hormonbehandlung bei Patienten mit Prostatakrebs erforderlich.

Derzeit gibt es eine klare Haltung zur Hormonbehandlung bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs. Die Lebenserwartung dieser Patientengruppe ist unter Hormontherapie deutlich geringer als bei einer verzögerten Behandlungsstrategie. Dies liegt daran, dass die Hormonbehandlung zu einer schnellen Alterung der Patienten führt, deren Sterberisiko an Prostatakrebs ohnehin gering ist.

In einer solchen Situation sollte die Ernennung einer Hormonbehandlung ausführlich mit der Patientin besprochen werden.

Prostatakrebs mit Metastasen in regionalen Lymphknoten

Die Ergebnisse einer sofortigen und verzögerten Behandlung mit Hormonpräparaten bei Patienten im Stadium pN1-3 (histologische Untersuchung nach RP) wurden von einer Forschergruppe der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Blasenkrebs bewertet.

Die erste Studie zeigte, dass nach 7,1 Jahren Nachbeobachtung die Sterblichkeit in der Gruppe mit aufgeschobener Behandlung höher war als in der Gruppe mit sofortiger Hormontherapie. Eine spätere Aktualisierung dieser Studie ergab, dass die mediane Überlebenszeit in der Gruppe mit sofortiger Behandlung 13,9 Jahre betrug, in der Gruppe mit aufgeschobener Behandlung hingegen 11,3 Jahre. Trotz der hohen Sterblichkeitsrate bei Nicht-Prostatakrebs (55 % gegenüber 11 % in der Gruppe mit aufgeschobener Behandlung) bot die sofortige Hormontherapie einen klaren klinischen Vorteil.

Die eindeutige Interpretation und Objektivität der Ergebnisse dieser Studie ist jedoch aufgrund der kleinen untersuchten Patientengruppe (100 Männer), der fehlenden Berechnung des Zusammenhangs zwischen Lebenserwartung und Differenzierungsgrad der Tumorzellen sowie des Fehlens einer Gruppe von Patienten, die nur eine Hormonbehandlung erhielten, eingeschränkt.

Eine Studie der European Organisation for Research and Treatment of Bladder Cancer Group (302 Patienten mit Erkrankungsstadium pN1-3.M0 ohne primäre Behandlung der Primärläsion) zeigte, dass die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten, die unmittelbar nach der Diagnose eine Hormonbehandlung erhielten, 7,8 Jahre betrug, verglichen mit 6,2 Jahren in der Gruppe der Patienten mit verzögerter Therapie.

Lokal fortgeschrittener und asymptomatisch metastasierter Prostatakrebs

Eine der Studien der Prostate Cancer Working Party Investigators Group des Medical Research Council (934 Patienten), die bereits 1997 begonnen wurde (die Ergebnisse wurden 2004 ausgewertet), zeigte, dass sich die sofortige Verabreichung einer Hormonbehandlung bei Patienten dieser Gruppe sowohl auf die krebsspezifische Überlebenszeit als auch auf die Schwere der mit Prostatakrebs verbundenen Symptome positiv auswirkte. Vor dem Hintergrund der Langzeitbeobachtung der Patienten änderte sich die Gesamtüberlebenszeit jedoch nicht signifikant in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Beginns der Hormonbehandlung.

Schlussfolgerungen

• Bei Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs sollte keine Hormonbehandlung angewendet werden, da sie die Gesamtüberlebensrate nicht verbessert und lediglich die Mortalität aufgrund anderer Ursachen erhöht.
• Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, asymptomatisch metastasiertem und symptomatischem Prostatakrebs, bei dem jedoch kein Stadium erreicht wurde, führt der Einsatz einer sofortigen Hormonbehandlung zu einer signifikanten Verlängerung des krebsspezifischen Überlebens, ohne das Gesamtüberleben zu beeinträchtigen.
• Bei Patienten mit Prostatakrebs im Stadium N+ nach RP ist die durchschnittliche Überlebenszeit bei sofortiger Hormonbehandlung signifikant länger; bei Patienten ohne Primärbehandlung ist die Verlängerung der Überlebenszeit nicht signifikant.

Nachsorge von Patienten mit Prostatakrebs unter Hormonbehandlung

• Die Patienten werden 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn untersucht. Der Mindestumfang der Untersuchung umfasst die Bestimmung des PSA-Wertes, eine digitale rektale Untersuchung und eine gründliche Beurteilung der Symptome, um die Wirksamkeit der Behandlung und ihre Nebenwirkungen nachzuweisen.
• Der Patient wird individuell überwacht, wobei Symptome, Prognosefaktoren und die verordnete Behandlung berücksichtigt werden.
• Patienten im Stadium M0, die gut auf die Behandlung angesprochen haben, werden alle 6 Monate untersucht (Symptombeurteilung, digitale rektale Untersuchung, PSA-Bestimmung).
• Patienten mit einer Erkrankung im Stadium M1, die gut auf die Behandlung angesprochen haben, werden alle 3–6 Monate untersucht (Symptombeurteilung, digitale rektale Untersuchung, PSA-Bestimmung, großes Blutbild, Kreatinin, alkalische Phosphatase).
• In Fällen, in denen Anzeichen einer Krankheitsprogression oder eines schlechten Ansprechens auf die Behandlung vorliegen, ist eine individuelle Überwachung erforderlich.
• Der routinemäßige Einsatz instrumenteller Untersuchungsmethoden (Ultraschall, MRT, CT, Osteoszintigraphie) bei stabilem Patientenzustand wird nicht empfohlen.

Komplikationen der Hormonbehandlung bei Prostatakrebs

Nebenwirkungen der Hormonbehandlung bei Patienten mit Prostatakrebs sind seit langem bekannt (Tabelle 33-19). Einige von ihnen beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten, insbesondere junger Menschen, während andere das Risiko altersbedingter gesundheitlicher Probleme erheblich erhöhen können.

Nebenwirkungen der Hormonbehandlung

Kastration
Nebenwirkungen	Behandlung/Prävention
Verminderte Libido	NEIN
Impotenz	Phosphodiesterase-5-Hemmer, intrakavernöse Injektionen, lokale Unterdrucktherapie
Hitzewallungen (55-80 % der Patienten)	Cyproteron, Clonidin, Venlafaxin
Gynäkomastie, Mastodynie (50 % maximale Androgenblockade, 10–20 % Kastration)	Prophylaktische Strahlentherapie, Mammektomie, Tamoxifen, Aromatasehemmer
Gewichtszunahme	Körperliche Betätigung
Muskelschwäche	Körperliche Betätigung
Anämie (schwerwiegend bei 13 % der Patienten mit maximaler Androgenblockade)	Erythropoietin-Präparate
Osteopenie	Bewegung, Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzungsmittel, Bisphosphonat
Kognitive Störungen	NEIN
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)	Parenterale Verabreichung, Antikoagulanzien
Antiandrogene
Steroide
Pharmakologische Nebenwirkungen: verminderte Libido, Impotenz, selten Gynäkomastie
Nicht-pharmakologisch
Nichtsteroidale
Pharmakologische Nebenwirkungen: Mastodynie (40-72%), Hitzewallungen (9-13%), Gynäkomastie (49-66%)	Prophylaktische Strahlentherapie, Mammektomie, Tamoxifen, Aromatasehemmer
Nicht-pharmakologisch

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Osteoporose

Das Risiko von Knochenbrüchen ist bei Patienten, die eine Hormonbehandlung gegen Prostatakrebs erhalten, deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung. Eine Hormonbehandlung über 5 Jahre erhöht das Risiko von Knochenbrüchen um das 1,5-Fache, über 15 Jahre sogar um mehr als das Doppelte.

Zur Diagnose einer Osteoporose wird eine Röntgenabsorptiometrie durchgeführt, um die Knochendichte des Oberschenkelknochens zu bestimmen. Diese Methode wird bei allen Männern angewendet, bei denen eine Hormonbehandlung geplant ist.

Regelmäßige Bewegung, Raucherentwöhnung und die Einnahme von Kalzium- und Vitamin-D-Präparaten können zur Erhöhung der Mineralstoffdichte beitragen. Allen Männern mit nachgewiesener Osteoporose sollten zur Vorbeugung von Osteoporose Bisphosphonate (vorzugsweise Zoledronsäure) verschrieben werden.

Hitzewallungen

Hitzewallungen sind ein subjektives Hitzegefühl im Oberkörper und Kopf, das objektiv mit vermehrtem Schwitzen einhergeht.

Vermutlich liegt die Ursache dieser Komplikation in einer Erhöhung des Tonus adrenerger Zentren im Hypothalamus, pathologischen Abweichungen in der Konzentration von Beta-Endorphinen und dem Einfluss von Peptiden, die mit dem Calcitonin-Gen assoziiert sind, auf die thermoregulatorischen Zentren des Hypothalamus.

Eine Behandlung von Hitzewallungen sollte nur bei Patienten durchgeführt werden, die diese Nebenwirkung der Hormonbehandlung nicht vertragen.

Cyproteron (Anfangsdosis 50 mg/Tag, dann titriert auf 300 mg/Tag) reduziert aufgrund seiner gestagenen Wirkung die Häufigkeit von Hitzewallungen deutlich.

Die Anwendung von Östrogenen (Minimaldosis Diethylstilbestrol oder transdermales Estradiol) ist am wirksamsten (über 90 % wirksam). Schwere Mastodynie und thromboembolische Komplikationen aufgrund der Östrogengabe schränken ihren Einsatz jedoch in der Regel ein.

Antidepressiva (insbesondere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Venlafaxin) reduzieren die Häufigkeit von Hitzewallungen um 50 %.

Sexuelle Funktion

Etwa 20 % der Patienten, die eine Hormonbehandlung erhalten, behalten ein gewisses Maß an sexueller Funktion. Die Libido ist stärker beeinträchtigt. Nur etwa 5 % der Patienten behalten ein hohes Maß an sexuellem Interesse.

Bei einer bestimmten Patientengruppe sind orale Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer und intrakavernöse Injektionen von Alprostadil wirksam.

Gynäkomastie

Gynäkomastie wird durch einen Östrogenüberschuss im Körper verursacht (Östrogentherapie, periphere Umwandlung von Androgenen in Östrogene während der Behandlung mit Antiandrogen-Medikamenten); bis zu 66 % der Patienten, die Bicalutamid in einer Dosis von 150 mg einnehmen, stellen eine Gynäkomastie fest, von denen bis zu 72 % Schmerzen in den Brustdrüsen melden.

Um einer schmerzhaften Gynäkomastie vorzubeugen oder sie zu beseitigen, wurde die Möglichkeit einer Strahlentherapie (10 Gy) untersucht, die jedoch bei bereits bestehender Gynäkomastie unwirksam ist. Fettabsaugung und Mastektomie werden ebenfalls zur Behandlung dieser Komplikation eingesetzt. Tamoxifen wird zur Verringerung der Mastodynie eingesetzt.

Anämie

Eine normochrome, normozytäre Anämie tritt bei 90 % der Patienten auf, die eine Hormontherapie gegen Prostatakrebs erhalten. In der Regel wird eine Abnahme des Hämoglobingehalts um etwa 10 % beobachtet. Bei den meisten Männern (87 %) sinkt die Hämoglobinkonzentration nach einem Monat und kehrt aufgrund kompensatorischer Mechanismen nach 24 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.

Zur Behandlung von Anämie, unabhängig von der Ätiologie, werden rekombinante Erythropoietinpräparate eingesetzt. Die Anämie ist nach Absetzen der Hormontherapie innerhalb eines Jahres reversibel.

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