Jäger-Syndrom

Das Hunter-Syndrom ist ein genetischer Defekt im intrazellulären Kohlenhydrat-(Glykosaminoglykan-)Katabolismus, der durch X-chromosomale rezessive Vererbung auf Männer übertragen wird und zu Skelett- und Organanomalien sowie geistiger Behinderung führt.

Dieses Syndrom wird auch als Mukopolysaccharidose Typ II bezeichnet und zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Nach ICD-10 wird diese angeborene Enzymopathie als Stoffwechselerkrankung klassifiziert und trägt den Code E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Ausländischen Experten zufolge gibt es weltweit nur noch etwa zweitausend lebende Patienten mit Morbus Hunter. 500 von ihnen leben in den USA, 70 in Korea, 20 auf den Philippinen und 6 in Irland. In Chile, Pakistan, Indien, Palästina, Saudi-Arabien, Iran und Neuseeland wurde jeweils ein lebender Patient gezählt.

Eine Studie zur Häufigkeit unter britischen Männern ergab, dass die Rate bei etwa einem Fall unter 130.000 lebend geborenen Jungen liegt.

Anderen Quellen zufolge wird in europäischen Ländern das Hunter-Syndrom bei einem von 140.000 bis 156.000 lebend geborenen Jungen festgestellt.

Bei Mädchen sind sporadische Fälle dieser Krankheit äußerst selten.

[ 5 ]

Ursachen Jäger-Syndrom

Genetiker haben festgestellt, dass die Ursachen des Hunter-Syndroms Mutationen im IDS-Gen (auf dem X-Chromosom, Locus Xq28) sind, das das I2S-Enzym kodiert.

Mukopolysaccharide, auch bekannt als Glykosaminoglykane (GAGs), sind die Kohlenhydratkomponente von Makromolekülen komplexer Proteine, den sogenannten Proteoglykanen. Diese füllen die Zwischenräume zwischen den Zellen und bilden die Matrix. Die Matrix umgibt die Zellen und bildet im Wesentlichen das „Gerüst“ des Gewebes. Wie viele andere biochemische Bestandteile des Körpers unterliegen auch Proteoglykane dem Stoffwechsel. Insbesondere zwei Arten von GAG-Molekülen, Dermatansulfat und Heparansulfat, müssen durch das Enzym I2S verstoffwechselt werden, das in ihrer Zusammensetzung als sulfatierte Alpha-L-Iduronsäure vorliegt.

Ein Mangel an diesem Enzym beim Hunter-Syndrom führt zu einer unvollständigen Hydrolyse von Dermatan und Heparansulfat, und diese reichern sich in den Lysosomen von Zellen fast aller Gewebe (Haut, Knorpel, Sehnen, Bandscheiben, Knochen, Gefäßwände usw.) an. Eine solche Verletzung des Glykosaminoglykan-Katabolismus führt zu pathologischen Veränderungen in der Gewebestruktur, was wiederum zur Bildung anatomischer Defekte und Funktionsstörungen verschiedener Systeme und Organe führt.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Risikofaktoren

Offensichtliche Risikofaktoren für die Vererbung der Mukopolysaccharidose Typ II durch ein männliches Kind: das Vorhandensein eines defekten Gens auf dem X-Chromosom der Mutter, die gesund ist (sie hat ein zweites X-Chromosom, das die Genmutation kompensiert), aber Trägerin des veränderten IDS-Gens ist.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenese

Bei der Untersuchung der Pathogenese des Hunter-Syndroms haben Endokrinologen bei Patienten mit dieser Krankheit einen Mangel an einem der intrazellulären Enzyme der Klasse der lysosomalen Hydrolasen festgestellt – der Iduronatsulfatase (I2S), die den Abbau von Mukopolysacchariden gewährleistet.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptome Jäger-Syndrom

Die Geschwindigkeit, mit der die Krankheit vom Anfangsstadium bis zur klinisch schweren Form fortschreitet, ist sehr unterschiedlich und die Symptome des Hunter-Syndroms – das heißt ihr Vorhandensein und ihr Ausprägungsgrad – sind in jedem Einzelfall unterschiedlich.

Diese angeborene Erkrankung ist eine fortschreitende Pathologie, auch wenn die Diagnose als abgeschwächte oder milde Form formuliert wird. Es ist offensichtlich, dass die Form der Manifestation der Mukopolysaccharidose Typ II von der Art der genetischen Mutationen abhängt und sowohl das Manifestationsalter der Krankheit als auch die Schwere der Pathologie bestimmt. Anzeichen einer schweren Form des Hunter-Syndroms (Typ A) werden im Durchschnitt im Alter von zweieinhalb Jahren festgestellt und verstärken sich sehr schnell. Bei Patienten mit einer abgeschwächten Form (Typ B) können Symptome im Alter von fünf bis acht Jahren (laut Statistik im Durchschnitt mit 4,5 Jahren) oder sogar in der Adoleszenz auftreten.

Es ist zu beachten, dass die ersten Anzeichen des Hunter-Syndroms nicht bei der Geburt des Kindes auftreten, sondern erst nach dem ersten Lebensjahr sichtbar werden. Diese Symptome sind unspezifisch – häufige Infektionen der oberen Atemwege, Ohrenentzündungen, Leisten- oder Nabelbrüche, daher ist es schwierig, sofort eine Diagnose zu stellen.

Mit der fortschreitenden Ansammlung von Glykosaminoglykanen in Zellen verschiedener Gewebe treten klinische Symptome des Hunter-Syndroms auf, beispielsweise:

• Vergrößerung und Vergröberung der Gesichtszüge aufgrund multipler Dysostosen (volle Lippen, große runde Wangen, breite Nase mit abgeflachtem Nasenrücken, verdickte Zunge);
• großer Kopf (Makrozephalie);
• Verkürzung der Halswirbelsäule;
• vergrößerter Bauchumfang;
• tiefe, heisere Stimme (aufgrund der Ausdehnung der Stimmbänder);
• Stridor (keuchende Atmung);
• Apnoe (Atemstillstand während des Schlafs);
• falsche Bildung der Zahnreihe (große Zahnzwischenräume, verdicktes Zahnfleisch);
• Verdickung und verminderte Elastizität der Haut;
• elfenbeinfarbene papulöse Hautläsionen in einem netzartigen Muster zwischen den Schulterblättern auf dem Rücken, an den Seiten der Brust, an den Armen und Beinen (diese Anzeichen sind fast pathognomonisch für das Hunter-Syndrom);
• fortschreitender Hörverlust;
• Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie);
• Wachstumsverzögerung (besonders auffällig nach drei Jahren);
• Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit, die zu Ataxie führt (Beugekontrakturen aufgrund von Desostosen des Multiplex und Spannungen in der Knorpel- und Sehnenstruktur);
• geistige Behinderung;
• psychische Störungen in Form von Aufmerksamkeitsdefiziten, Aggressions- und Angstanfällen, Schlafstörungen, Zwangsstörungen etc.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikationen und Konsequenzen

Die Folgen und Komplikationen einer weiteren Ansammlung von GAG in Zelllysosomen betreffen:

• Herzfunktionen (aufgrund einer Verdickung der Herzklappen und des Myokards entwickeln sich Kardiomyopathie und Herzklappenanomalien);
• Atemwege (Entwicklung einer Obstruktion aufgrund der Ansammlung von Heparan und Dermatansulfat im Gewebe der Luftröhre);
• Hören (vollständige Taubheit);
• Bewegungsapparat (Wirbelsäulendeformation, Dysplasie des Beckens oder des Femurkopfes, der Handgelenksknochen, frühe Arthrose, Bewegungsprobleme);
• Intelligenz und kognitive Funktionen (mit irreversibler Regression der geistigen Entwicklung);
• Zentrales Nervensystem und Psyche (Verhaltensprobleme).

Beim Morbus Hunter Typ B kann ein Organ pathologisch verändert sein, während die intellektuellen Fähigkeiten nahezu unverändert bleiben. Am häufigsten sind die sprachlichen Fähigkeiten und das Lesenlernen beeinträchtigt. Das durchschnittliche Sterbealter bei leichten Verläufen liegt bei 20–22 Jahren, die Lebenserwartung kann jedoch 40 Jahre oder mehr betragen.

Die schwere Form des Syndroms führt aufgrund kardiorespiratorischer Komplikationen zu einem früheren Tod (12–15 Jahre).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnose Jäger-Syndrom

Heutzutage umfasst die Diagnose des Hunter-Syndroms:

• Untersuchung und Identifizierung sichtbarer Krankheitszeichen;
• Tests: Urin auf den Glykosaminoglykanspiegel und Blut auf die Aktivität des I2S-Enzyms;
• Hautbiopsie zum Nachweis von Iduronatsulfatase in Fibroblasten und zur Bestimmung ihrer funktionellen Eignung.

Bei familiärer Vorbelastung mit diesem Syndrom wird eine genetische Analyse (pränatale Diagnostik) durchgeführt. Dabei wird die Fruchtblase punktiert und die enzymatische Aktivität von I2S im Fruchtwasser untersucht. Es gibt auch Methoden zur Bestimmung der Aktivität dieses Enzyms im Nabelschnurblut des Fötus oder im Gewebe der Chorionzotten (durch Cordozentese und Biopsie).

Es wird eine instrumentelle Diagnostik durchgeführt:

• Röntgen aller Knochen (zur Feststellung von Verknöcherungsanomalien und Knochendeformationen);
• Ultraschall der Bauchorgane;
• Spirometrie;
• EKG (zur Erkennung von Herzanomalien);
• EEG, CT und MRT des Gehirns (zur Erkennung zerebraler Veränderungen).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differenzialdiagnose

Ziel der Differentialdiagnostik ist die Abgrenzung des Hunter-Syndroms von anderen Mukopolysaccharidosen (Hurler-, Scheie-, Hurler-Syndrom etc.), Lipochondrodystrophie (Gargoylismus), multiplem Sulfatasemangel (Mukosulfatidose) etc.

Behandlung Jäger-Syndrom

Aufgrund der angeborenen Natur der Erkrankung konzentriert sich die Behandlung des Hunter-Syndroms auf die Palliativversorgung, um die Auswirkungen der Verschlechterung vieler Körperfunktionen zu reduzieren. Das heißt, die unterstützende und symptomatische Behandlung konzentriert sich häufig auf Herz-Kreislauf-Komplikationen und Atemwegsprobleme. Beispielsweise kann eine chirurgische Behandlung in Form der Entfernung von Mandeln und Polypen die Atemwege des Kindes öffnen und Atemwegskomplikationen lindern. Im weiteren Krankheitsverlauf normalisiert sich das Gewebe jedoch nicht, sodass die Probleme erneut auftreten können.

Lange Zeit war eine Knochenmarktransplantation oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation als neue Quelle des fehlenden I2S-Enzyms der wirksamste Ansatz. Eine Knochenmarktransplantation kann im Frühstadium der Erkrankung einige körperliche Symptome lindern oder deren Fortschreiten stoppen, ist jedoch bei fortschreitender kognitiver Dysfunktion wirkungslos. Daher werden solche Operationen beim Hunter-Syndrom selten durchgeführt.

Der aktuelle Schwerpunkt liegt auf der Enzymersatztherapie, d. h. der langfristigen (und in diesem Fall lebenslangen) Gabe des exogenen Enzyms I2S. Das Hauptmedikament gegen dieses Syndrom ist Elaprase, das das rekombinante lysosomale Enzym Idursulfase enthält, ähnlich dem endogenen. Dieses Medikament bestand 2006 klinische Tests und wurde von der FDA zugelassen.

Bei Kindern und Jugendlichen sollte Elaprazu einmal wöchentlich intravenös in einer Dosierung von 0,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden. Mögliche Nebenwirkungen sind Hautreaktionen, Kopfschmerzen und Schwindel, Zittern, Hitzewallungen, Blutdruckanstieg, Herzfrequenzstörungen, Kurzatmigkeit, Bronchialkrämpfe, Gelenk- und Bauchschmerzen, Weichteilschwellungen usw.

Ein wichtiger Bestandteil der Hunter-Syndrom-Behandlung ist die Physiotherapie: Eine sorgfältig ausgewählte Bewegungstherapie trägt dazu bei, die Gelenkbeweglichkeit im Frühstadium der Erkrankung zu erhalten, während Elektrophorese und Magnetfeldtherapie die Intensität der Gelenkschmerzen reduzieren. Zusätzlich werden symptomatische Mittel und Vitamine verschrieben, um die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems, der Lunge, der Leber, des Darms usw. zu unterstützen.

Verhütung

Eine Vorbeugung angeborener Syndrome, zu denen auch Mukopolysaccharidosen zählen, ist nur durch pränatale Diagnostik sowie genetische Tests der zukünftigen Eltern bei der Planung einer Schwangerschaft und die Beratung von Familien, die bereits ein erkranktes Kind haben, möglich.

Bei manchen Kindern mit Hunter-Syndrom kann eine frühzeitige Diagnose die Entwicklung schwerwiegender Folgen der Krankheit verhindern oder verzögern, obwohl selbst eine Enzymersatztherapie den genetischen Defekt nicht heilen kann.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognose

Obwohl eine Behandlung die Lebenserwartung und Lebensqualität von Kindern mit dieser Erkrankung steigern kann, sterben Patienten mit schwerem Hunter-Syndrom vor Erreichen des 15. Lebensjahres. Und ohne psychische Symptome können solche Patienten mit schweren Behinderungen doppelt so lang leben.