Huntingtonsche Krankheit

Die Huntington-Krankheit ist eine autosomal-dominante neurodegenerative Erkrankung, die ab dem mittleren Lebensalter durch fortschreitenden kognitiven Abbau, unwillkürliche Bewegungen und Störungen der motorischen Koordination gekennzeichnet ist. Die Diagnose wird durch genetische Tests bestätigt. Die Behandlung erfolgt primär symptomatisch. Bei Blutsverwandten können genetische Tests empfohlen werden. George Huntington beschrieb die Krankheit erstmals 1872, nachdem er einen Familienfall bei Bewohnern von Long Island untersucht hatte.

Die Prävalenz der Huntington-Krankheit beträgt etwa 10 Fälle pro 100.000 Einwohner. Angesichts des späten Ausbruchs haben etwa 30 von 100.000 Menschen ein 50-prozentiges Risiko, im Laufe ihres Lebens daran zu erkranken. Obwohl die Krankheit am häufigsten zwischen dem 35. und 40. Lebensjahr auftritt, ist die Altersspanne des Ausbruchs recht groß: Der früheste Ausbruch liegt im Alter von 3 Jahren und der späteste im Alter von 90 Jahren. Obwohl man ursprünglich davon ausging, dass die Krankheit eine 100-prozentige Penetranz aufweist, glaubt man heute, dass dies nicht immer der Fall ist. Bei Personen, die das für die Krankheit verantwortliche Gen von ihrem Vater geerbt haben, manifestiert sich die Krankheit im Durchschnitt 3 Jahre früher als bei Personen, die das pathologische Gen von ihrer Mutter geerbt haben. Bei etwa 80 % der Patienten, die das pathologische Gen von ihrem Vater geerbt haben, manifestiert sich die Krankheit vor dem 20. Lebensjahr. Das Phänomen der früheren Manifestation eines genetischen Defekts bei Nachkommen wird als Antizipation bezeichnet.

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Was verursacht die Huntington-Krankheit?

Bei der Huntington-Krankheit gibt es keine Geschlechtspräferenz. Es zeigt sich eine Atrophie des Nucleus caudatus, bei der kleine Neuronen degenerieren und der Spiegel der Neurotransmitter – Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Substanz P – sinkt.

Ein mutiertes Gen mit einer erhöhten Anzahl („Expansion“) von CAG-DNA-Sequenzen (Cystein-Alanin-Glycin), die für die Aminosäure Glutamin kodieren, ist für die Entstehung der Huntington-Krankheit verantwortlich. Das Produkt dieses Gens, das große Protein Huntingtin, enthält eine übermäßige Menge an Polyglutaminresten, die über einen unbekannten Mechanismus zur Erkrankung führen. Je mehr CAG-Wiederholungen vorliegen, desto früher tritt die Krankheit auf und desto schwerer verläuft sie. Von Generation zu Generation kann die Anzahl der Wiederholungen zunehmen, was im Laufe der Zeit zu einer Verschlimmerung des familiären Phänotyps führt.

Trotz des großen Interesses an den genetischen und biochemischen Veränderungen bei der Parkinson-Krankheit blieb die Suche nach einem Gen für die Krankheit bis Ende der 1970er Jahre erfolglos. Damals organisierten Nancy Wexler und Allan Tobin einen von der Hereditary Disease Foundation gesponserten Workshop, um eine Strategie zur Suche nach einem Gen für die Huntington-Krankheit zu diskutieren. David Housman, David Botstein und Ray White, die an dem Treffen teilnahmen, schlugen vor, dass neu entwickelte rekombinante DNA-Techniken dazu beitragen könnten, dieses Ziel zu erreichen. Eine Schlüsselaufgabe des Projekts bestand darin, eine große Familie mit mehreren Generationen von Huntington-Patienten zu finden, um DNA-Proben zu erhalten. 1979 startete ein gemeinsames Projekt von Wissenschaftlern aus Venezuela und den USA, um eine große Familie mit Huntington-Patienten am Ufer des Maracheibo-Sees (Venezuela) zu untersuchen. 1983 wurde das Gen für die Huntington-Krankheit am Ende des kurzen Arms von Chromosom 4 lokalisiert (Gusella et al., 1983). Ein Jahrzehnt später stellte sich heraus, dass die Mutation dieses Gens in einer Erhöhung der Wiederholungszahlen des Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Trinukleotids besteht (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Die von dieser wissenschaftlichen Gruppe entwickelte Methodik gilt heute als Standard für die positionelle Klonierung neuer Gene.

Während das Wildtyp-Gen eine Ausdehnung von 10–28 CAG-Wiederholungen aufweist, hat die mutierte Form des Gens, das die Huntington-Krankheit verursacht, eine erhöhte Ausdehnung von 39 auf über 100 CAG-Wiederholungen. Die Entdeckung der Ausdehnung von Trinukleotid-Wiederholungen hat dazu beigetragen, viele klinische Merkmale der Krankheit zu erklären. Insbesondere wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Erkrankungsalter und der Länge der Region mit wiederholten Trinukleotiden festgestellt. Die Vorwegnahme der väterlichen Vererbung kann dadurch erklärt werden, dass bei Männern während der Spermatogenese häufig eine Zunahme der Wiederholungszahl auftritt. Die Analyse neuer Mutationen hat gezeigt, dass sie normalerweise auftreten, wenn ein Elternteil, normalerweise der Vater, eine CAG-Wiederholungszahl von über 28 hatte; in diesem Fall nahm die Anzahl dieser Wiederholungen in der nächsten Generation zu. Inzwischen gilt als gesichert, dass eine stabile Weitergabe von Generation zu Generation erfolgt, wenn die Anzahl der Wiederholungen 28 nicht übersteigt. Bei einer Anzahl von Wiederholungen zwischen 29 und 35 treten keine Symptome der Huntington-Krankheit auf. Bei der Vererbung an die Nachkommen kann sich die Länge dieser Region jedoch verlängern. Bei einer Anzahl von Wiederholungen zwischen 36 und 39 kann sich die Krankheit in einigen Fällen (aber nicht immer) klinisch manifestieren (unvollständige Penetranz). Bei der Vererbung an die Nachkommen ist eine Erhöhung der Anzahl der Trinukleotid-Wiederholungen möglich. Übersteigt die Anzahl der Wiederholungen 40, tritt die Krankheit in fast allen Fällen auf. Bei der Vererbung an die Nachkommen ist eine weitere Ausweitung der Wiederholungen möglich. Die Gründe für die Zunahme der Wiederholungen sind unbekannt.

Pathomorphologie der Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit ist durch einen Neuronenverlust vorwiegend im Nucleus caudatus und Putamen gekennzeichnet, teilweise auch in der Großhirnrinde und anderen Hirnstrukturen. Das Gesamtgewicht des Gehirns ist bei der Huntington-Krankheit nicht nur durch eine Verringerung der Neuronenzahl reduziert, sondern auch durch den Verlust weißer Substanz. In der Großhirnrinde sind Zellen der Schichten V und VI am stärksten betroffen. Der Schweregrad der mikro- und makroskopischen degenerativen Veränderungen (bereinigt um das Sterbealter) korreliert mit der Anzahl der CAG-Wiederholungen. Eine detaillierte pathologische Analyse der Veränderungen in mehreren hundert Fällen von Huntington-Krankheit hat gezeigt, dass die Degeneration des Striatums im dorsomedialen Teil des Nucleus caudatus und im dorsolateralen Teil des Putamen beginnt und sich dann nach ventral ausbreitet. Verschiedene Neuronengruppen im Nucleus caudatus und Putamen sind in unterschiedlichem Ausmaß betroffen. Interneurone im Striatum bleiben relativ intakt, aber einige Projektionsneuronen sind selektiv betroffen. Bei der juvenilen Form der Huntington-Krankheit sind die pathomorphologischen Veränderungen im Striatum ausgeprägter und weiter verbreitet und betreffen die Großhirnrinde, das Kleinhirn, den Thalamus und den Globus pallidus.

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Neurochemische Veränderungen bei der Huntington-Krankheit

GABA. Neurochemische Untersuchungen des Gehirns von Patienten mit Morbus Huntington zeigten eine signifikante Abnahme der GABA-Konzentration im Striatum. Nachfolgende Studien bestätigten, dass Morbus Huntington mit einer Abnahme der Anzahl GABAerger Neuronen einhergeht und zeigten, dass die GABA-Konzentrationen nicht nur im Striatum, sondern auch in seinen Projektionszonen – den äußeren und inneren Segmenten des Globus pallidus und der Substantia nigra – reduziert sind. Im Gehirn von Patienten mit Morbus Huntington wurden mittels Rezeptorbindungsstudien und In-situ-Hybridisierung von mRNA zudem Veränderungen der GABA-Rezeptoren nachgewiesen. Die Anzahl der GABA-Rezeptoren war im Nucleus caudatus und Putamen moderat reduziert, im retikulären Teil der Substantia nigra und im äußeren Segment des Globus pallidus jedoch erhöht, was wahrscheinlich auf eine Denervierungsüberempfindlichkeit zurückzuführen ist.

Acetylcholin. Acetylcholin wird als Neurotransmitter von großen, nicht stacheligen Interneuronen im Striatum genutzt. Frühe postmortale Untersuchungen an Patienten mit Morbus Huntington zeigten eine verminderte Cholinacetyltransferase (ChAT)-Aktivität im Striatum, was auf einen Verlust cholinerger Neuronen hindeutet. Im Vergleich zur signifikanten Reduktion GABAerger Neuronen bleiben cholinerge Interneurone jedoch relativ verschont. Daher sind die Dichte Acetylcholinesterase-positiver Neuronen und die ChAT-Aktivität im Striatum im Vergleich zu altersentsprechenden Kontrollen tatsächlich relativ erhöht.

Substanz P. Substanz P ist in vielen mittelgroßen stacheligen Neuronen des Striatums enthalten, die überwiegend zum inneren Segment des Globus pallidus und zur Substantia nigra projizieren und üblicherweise auch Dynorphin und GABA enthalten. Bei der Huntington-Krankheit sind die Substanz-P-Spiegel im Striatum und der Pars reticularis der Substantia nigra reduziert. Im Endstadium der Erkrankung zeigten immunhistochemische Untersuchungen eine signifikante Reduktion der Anzahl Substanz-P-haltiger Neuronen. In früheren Stadien bleiben Substanz-P-haltige Neuronen, die zum inneren Segment des Globus pallidus projizieren, im Vergleich zu Neuronen, die zur Pars reticularis der Substantia nigra projizieren, relativ verschont.

Opioidpeptide. Enkephalin ist in den GABAergen Neuronen der indirekten Bahn mit mittlerer Dornfortsatzstruktur enthalten, die zum äußeren Segment des Globus pallidus projizieren und D2-Rezeptoren tragen. Immunhistochemische Studien haben gezeigt, dass Enkephalin-haltige Neuronen, die zum äußeren Segment des Globus pallidus projizieren, bei der Huntington-Krankheit frühzeitig verloren gehen. Diese Zellen sterben offenbar früher ab als Substanz-P-haltige Zellen, die zum inneren Segment des Globus pallidus projizieren.

Katecholamine. Neuronen, die biogene Amine (Dopamin, Serotonin) enthalten und zum Striatum projizieren, befinden sich im kompakten Teil der Substantia nigra, im ventralen Tegmentum und in den Raphekernen. Während noradrenerge Projektionen zum menschlichen Striatum minimal sind, sind die Serotonin- und Dopaminspiegel (pro Gramm Gewebe) im Striatum erhöht, was auf den Erhalt dieser afferenten Projektionen trotz des deutlichen Verlusts striatumeigener Neuronen hindeutet. Dopaminerge Neuronen der Substantia nigra bleiben sowohl bei klassischen als auch bei juvenilen Formen der Huntington-Krankheit intakt.

Somatostatin/Neuropeptid Y und Stickoxid-Synthetase. Die Messung der Somatostatin- und Neuropeptid-Y-Spiegel im Striatum bei Patienten mit Huntington-Krankheit ergab einen 4- bis 5-fachen Anstieg im Vergleich zu normalem Gewebe. Immunhistochemische Untersuchungen zeigten den vollständigen Erhalt striataler Interneurone, die Neuropeptid Y, Somatostatin und Stickoxid-Synthetase enthalten. Diese Neuronen sind somit resistent gegen den pathologischen Prozess.

Exzitatorische Aminosäuren. Es wird vermutet, dass der selektive Zelltod bei Morbus Huntington auf eine Glutamat-induzierte neurotoxische Wirkung zurückzuführen ist. Die Glutamat- und Chinolinsäurespiegel (ein endogenes Neurotoxin, das ein Nebenprodukt des Serotoninstoffwechsels und ein Agonist der Glutamatrezeptoren ist) im Striatum bei Morbus Huntington sind leicht verändert, eine aktuelle Studie mittels MR-Spektroskopie zeigte jedoch einen Anstieg der Glutamatspiegel in vivo. Der Spiegel des für die Synthese von Chinolinsäure verantwortlichen Gliaenzyms im Striatum bei Morbus Huntington ist im Vergleich zum Normalwert etwa fünfmal erhöht, während die Aktivität des Enzyms, das den Abbau von Chinolinsäure gewährleistet, bei Morbus Huntington nur um 20–50 % erhöht ist. Daher könnte die Synthese von Chinolinsäure bei Morbus Huntington erhöht sein.

Studien zu exzitatorischen Aminosäurerezeptoren (EAA) bei der Huntington-Krankheit zeigten eine signifikante Verringerung der Anzahl von NMDA-, AMPA-, Kainat- und metabotropen Glutamatrezeptoren im Striatum sowie der AMPA- und Kainatrezeptoren in der Großhirnrinde. Im Spätstadium der Huntington-Krankheit fehlten NMDA-Rezeptoren praktisch vollständig, während in den präklinischen und frühen Stadien eine signifikante Verringerung der Anzahl dieser Rezeptoren beobachtet wurde.

Selektive Sensibilität. Bei der Huntington-Krankheit gehen bestimmte Striatumzellen selektiv verloren. Die mittelgroßen, stacheligen Neuronen, die zum äußeren Segment des Globus pallidus projizieren und GABA und Enkephalin enthalten, sterben sehr früh im Krankheitsverlauf ab, ebenso wie die Neuronen, die GABA und Substanz P enthalten und zum retikulären Teil der Substantia nigra projizieren. Der Verlust von Neuronen, die GABA und Enkephalin enthalten und zum äußeren Segment des Globus pallidus projizieren, enthemmt diese Struktur, was wiederum zu einer aktiven Hemmung des Nucleus subthalamicus führt. Die verminderte Aktivität des Nucleus subthalamicus kann offenbar die choreiformen Bewegungen erklären, die bei der Huntington-Krankheit auftreten. Es ist seit langem bekannt, dass fokale Läsionen des Nucleus subthalamicus Chorea verursachen können. Der Verlust von GABA- und Substanz-P-Neuronen, die zur Substantia nigra pars reticularis projizieren, ist wahrscheinlich für die okulomotorischen Störungen bei der Huntington-Krankheit verantwortlich. Dieser Signalweg hemmt normalerweise die zum Colliculus superior projizierenden Neuronen der Substantia nigra pars reticularis, die wiederum Sakkaden regulieren. Bei der juvenilen Huntington-Krankheit sind die oben genannten Signalwege stärker betroffen, und zusätzlich gehen striatale Projektionen zum inneren Segment des Globus pallidus frühzeitig verloren.

Das Protein Huntingtin, kodiert durch das Gen, dessen Mutation die Huntington-Krankheit verursacht, kommt in verschiedenen Strukturen des Gehirns und anderer Gewebe vor. Huntingtin kommt normalerweise vorwiegend im Zytoplasma von Neuronen vor. Das Protein ist in den meisten Neuronen des Gehirns enthalten, neuere Daten zeigen jedoch, dass sein Gehalt in Matrixneuronen höher ist als in Striosomenneuronen und in Projektionsneuronen höher als in Interneuronen. Somit korreliert die selektive Empfindlichkeit von Neuronen mit ihrem Huntingtin-Gehalt, der normalerweise in bestimmten neuronalen Populationen vorhanden ist.

Wie im Gehirn von Patienten mit Huntington-Krankheit bildet Huntingtin bei Mäusen, die für das N-terminale Fragment des Huntington-Gens mit einer erhöhten Anzahl von Wiederholungen transgen sind, dichte Aggregate in den Kernen von Neuronen. Diese intranukleären Einschlüsse bilden sich in striatalen Projektionsneuronen (aber nicht in Interneuronen). Bei transgenen Mäusen bilden sich die Einschlüsse mehrere Wochen vor Symptombeginn. Diese Daten legen nahe, dass sich Huntingtin-Protein mit einer erhöhten Anzahl von Glutaminresten, deren Einschlüsse für Trinukleotid-Wiederholungen oder ein Fragment davon kodieren, im Zellkern ansammelt und dadurch dessen Kontrolle über Zellfunktionen beeinträchtigen kann.

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Symptome der Huntington-Krankheit

Das Alter, in dem die ersten Symptome bei Patienten mit Huntington-Krankheit auftraten, lässt sich nur schwer genau bestimmen, da sich die Krankheit schleichend manifestiert. Persönlichkeits- und Verhaltensveränderungen sowie leichte Koordinationsstörungen können viele Jahre vor dem Auftreten deutlicherer Symptome auftreten. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung weisen die meisten Patienten choreatische Bewegungen, eine gestörte Feinmotorik und eine langsame Ausführung willkürlicher Sakkaden auf. Mit fortschreitender Erkrankung nimmt die Fähigkeit zur Organisation der eigenen Aktivitäten ab, das Gedächtnis lässt nach, das Sprechen wird erschwert, Okulomotorikstörungen und die Beeinträchtigung koordinierter Bewegungen nehmen zu. Obwohl im Frühstadium der Erkrankung keine Veränderungen der Muskulatur und der Körperhaltung auftreten, können sich im weiteren Verlauf dystonische Haltungen entwickeln, die mit der Zeit zu einem dominanten Symptom werden können. Im Spätstadium wird die Sprache undeutlich, das Schlucken wird erheblich erschwert, Gehen wird unmöglich. Die Huntington-Krankheit schreitet in der Regel über 15–20 Jahre fort. Im Endstadium ist der Patient hilflos und benötigt ständige Pflege. Der tödliche Ausgang hängt nicht direkt mit der Grunderkrankung zusammen, sondern mit ihren Komplikationen, beispielsweise einer Lungenentzündung.

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Demenz bei der Huntington-Krankheit

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ICD-10-Code

P02.2. Demenz bei der Huntington-Krankheit (G10). 

Demenz entwickelt sich als eine der Manifestationen eines systemischen degenerativ-atrophischen Prozesses mit vorherrschender Schädigung des Striatumsystems des Gehirns und anderer subkoekaler Kerne. Die Vererbung ist autosomal-dominant.

In der Regel manifestiert sich die Krankheit im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt mit choreoformen Hyperkinesen (vor allem im Gesicht, an Armen, Schultern, Gang), Persönlichkeitsveränderungen (erregbare, hysterische und schizoide Persönlichkeitsanomalien), psychotischen Störungen (insbesondere Depressionen mit Trübsinn, Verdrossenheit, Dysphorie; paranoide Stimmung).

Von besonderer Bedeutung für die Diagnostik ist die Kombination von choreoformer Hyperkinese, Demenz und hereditärer Belastung. Spezifische Merkmale dieser Demenz sind:

• langsame Progression (im Durchschnitt 10–15 Jahre): Dissoziation zwischen der verbleibenden Fähigkeit, für sich selbst zu sorgen, und offensichtlicher intellektueller Inkompetenz in Situationen, die produktive geistige Arbeit erfordern (konzeptionelles Denken, Lernen neuer Dinge);
• ausgeprägte Ungleichmäßigkeit der geistigen Leistungsfähigkeit, die auf groben Aufmerksamkeitsstörungen und Unbeständigkeit der Einstellungen des Patienten („ruckartiges“ Denken, ähnlich einer Hyperkinese) beruht;
• Atypizität offensichtlicher Verletzungen höherer kortikaler Funktionen;
• umgekehrte Beziehung zwischen der Zunahme von Demenz und der Schwere psychotischer Störungen.

Unter Berücksichtigung des hohen Anteils psychotischer (paranoider Eifersuchts-, Verfolgungswahn) und dysphorischer Störungen im Krankheitsbild erfolgt die Behandlung mit verschiedenen Neuroleptika, die dopaminerge Rezeptoren blockieren (Phenothiazin- und Butyrophenon-Derivate) oder den Dopaminspiegel im Gewebe senken (Reserpin).

Zum Einsatz kommen Haloperidol (2–20 mg/Tag), Tiaprid (100–600 mg/Tag) für höchstens drei Monate, Thioridazin (bis zu 100 mg/Tag), Reserpin (0,25–2 mg/Tag) und das Antikonvulsivum Clonazepam (1,5–6 mg/Tag). Diese Medikamente helfen, Hyperkinese zu reduzieren, affektive Spannungen auszugleichen und Persönlichkeitsstörungen zu kompensieren.

Die stationäre Behandlung psychischer Störungen erfolgt unter Berücksichtigung des Leitsyndroms, des Alters und des Allgemeinzustands des Patienten. Bei der ambulanten Behandlung bleiben die Therapieprinzipien dieselben (kontinuierliche Erhaltungstherapie der Bewegungsstörungen, regelmäßiger Medikamentenwechsel). Bei der ambulanten Behandlung werden niedrigere Dosen von Neuroleptika eingesetzt.

Rehabilitationsmaßnahmen bei leichter und mittelschwerer Demenz umfassen Ergotherapie, Psychotherapie und kognitives Training. Es ist notwendig, mit Familienmitgliedern zusammenzuarbeiten und die Betreuer psychologisch zu unterstützen. Die wichtigste Methode zur Krankheitsprävention ist die medizinische und genetische Beratung der nächsten Angehörigen des Patienten mit der Überweisung zur DNA-Analyse bei der Entscheidung über die Geburt eines Kindes.

Die Prognose ist im Allgemeinen ungünstig. Der Krankheitsverlauf ist langsam fortschreitend und führt in der Regel nach 10-15 Jahren zum Tod.

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Diagnose der Huntington-Krankheit

Die Diagnose basiert auf typischen Symptomen, der Familienanamnese und genetischen Tests. Aufgrund der Atrophie des Nucleus caudatus-Kopfes zeigen MRT und CG im Spätstadium der Erkrankung eine Vergrößerung der Hirnventrikel.

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Behandlung der Huntington-Krankheit

Die Behandlung der Huntington-Krankheit erfolgt symptomatisch. Chorea und Unruhe können teilweise mit Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin 25–300 mg p.o. 3-mal täglich, Haloperidol 5–45 mg p.o. 2-mal täglich) oder Reserpin 0,1 mg p.o. 1-mal täglich unterdrückt werden. Die Dosis wird bis zur maximal tolerierten Dosis erhöht (bevor Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Parkinsonismus auftreten; bei Reserpin Hypotonie). Ziel der empirischen Therapie ist die Verringerung der glutamatergen Übertragung über N-Methyl-O-Aspartat-Rezeptoren und die Aufrechterhaltung der Energieproduktion in den Mitochondrien. Eine Behandlung, die auf eine Erhöhung des GABA-Spiegels im Gehirn abzielt, ist wirkungslos.

Genetische Tests und Beratung sind wichtig, da die Krankheitssymptome erst nach dem gebärfähigen Alter auftreten. Personen mit einer positiven Familienanamnese und solche, die an einem Test interessiert sind, werden unter Berücksichtigung aller ethischen und psychologischen Aspekte an spezialisierte Zentren überwiesen.

Symptomatische Behandlung der Huntington-Krankheit

Es gibt keine wirksame Behandlung, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit stoppen kann. Mehrere Studien mit verschiedenen Medikamenten wurden durchgeführt, jedoch ohne signifikante Wirkung. Neuroleptika und andere Dopaminrezeptor-Antagonisten werden häufig eingesetzt, um psychische Störungen und unwillkürliche Bewegungen bei Patienten mit Huntington-Krankheit zu korrigieren. Unwillkürliche Bewegungen spiegeln ein Ungleichgewicht zwischen dem dopaminergen und dem GABAergen System wider. Dementsprechend werden Neuroleptika eingesetzt, um übermäßige dopaminerge Aktivität zu reduzieren. Diese Medikamente selbst können jedoch erhebliche kognitive und extrapyramidale Nebenwirkungen verursachen. Darüber hinaus ist ihre Wirksamkeit, außer in Fällen, in denen der Patient eine Psychose oder Unruhe entwickelt, nicht nachgewiesen. Neuroleptika verursachen oder verschlimmern häufig Dysphagie oder andere Bewegungsstörungen. Neuroleptika der neueren Generation wie Risperidon, Clozapin und Olanzapin können bei der Behandlung der Huntington-Krankheit besonders nützlich sein, da sie weniger extrapyramidale Nebenwirkungen verursachen, aber paranoide Symptome oder erhöhte Reizbarkeit reduzieren können.

Tetrabenazin und Reserpin reduzieren ebenfalls die Aktivität des dopaminergen Systems und können die Schwere unwillkürlicher Bewegungen im Frühstadium der Erkrankung verringern. Diese Medikamente können jedoch Depressionen auslösen. Da die Erkrankung selbst häufig Depressionen verursacht, schränkt diese Nebenwirkung die Anwendung von Reserpin und Tetrabenazin erheblich ein. Im Spätstadium der Erkrankung sterben Zellen mit Dopaminrezeptoren ab, wodurch die Wirksamkeit von Dopaminrezeptor-Antagonisten geschwächt wird oder verloren geht.

Neuroleptika, Antidepressiva und Anxiolytika werden zur Behandlung von Psychosen, Depressionen und Reizbarkeit bei Patienten mit Huntington-Krankheit eingesetzt. Sie sollten jedoch nur so lange verschrieben werden, wie der Patient tatsächlich an diesen Symptomen leidet. Medikamente, die in einem Stadium der Krankheit hilfreich sein können, können im weiteren Krankheitsverlauf unwirksam oder sogar schädlich werden.

GABA-Rezeptoragonisten wurden bei Patienten mit Morbus Huntington getestet, da bei Morbus Huntington ein signifikanter Abfall des GABA-Spiegels im Striatum sowie eine Überempfindlichkeit der GABA-Rezeptoren in den Projektionsgebieten nachgewiesen wurde. Benzodiazepine haben sich als wirksam erwiesen, wenn unwillkürliche Bewegungen und kognitive Beeinträchtigungen durch Stress und Angst verstärkt werden. Um unerwünschte sedierende Wirkungen zu vermeiden, sollten diese Medikamente niedrig dosiert verschrieben werden. Bei den meisten Patienten mit Morbus Huntington führt keines der Medikamente zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität.

Bei früh einsetzender Huntington-Krankheit mit Parkinson-Symptomen können dopaminerge Wirkstoffe erprobt werden, deren Wirksamkeit jedoch begrenzt ist. Darüber hinaus kann Levodopa bei diesen Patienten Myoklonien auslösen oder verstärken. Gleichzeitig kann Baclofen bei manchen Huntington-Patienten die Rigidität verringern.

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Präventive (neuroprotektive) Behandlung der Huntington-Krankheit

Obwohl der genetische Defekt bei der Huntington-Krankheit bekannt ist, bleibt unklar, wie er zu selektiver neuronaler Degeneration führt. Es wird vermutet, dass präventive Therapien zur Reduzierung von oxidativem Stress und Exzitotoxizität den Krankheitsverlauf möglicherweise verlangsamen oder stoppen können. Die Situation ähnelt möglicherweise der hepatolentikulären Degeneration, bei der der genetische Defekt viele Jahre lang unbekannt blieb, präventive Therapien, die auf den sekundären Effekt, die Kupferakkumulation, abzielten, jedoch „geheilt“ wurden. In diesem Zusammenhang hat die Hypothese, dass die Huntington-Krankheit mit einer Störung des Energiestoffwechsels und Zelltod durch Exzitotoxizität verbunden ist, besondere Aufmerksamkeit erregt. Die Krankheit selbst kann Zelltod durch intranukleäre Aggregation von N-terminalen Huntingtin-Fragmenten verursachen, was zelluläre und metabolische Funktionen stört. Dieser Prozess kann einige Neuronengruppen aufgrund ihrer höheren Empfindlichkeit gegenüber exzitotoxischen Schäden stärker betreffen als andere. In diesem Fall kann eine präventive Therapie mit exzitatorischen Aminosäurerezeptor-Antagonisten oder Wirkstoffen, die Schäden durch freie Radikale verhindern, den Ausbruch und das Fortschreiten der Krankheit verhindern oder verzögern. In Labormodellen der amyotrophen Lateralsklerose konnte gezeigt werden, dass Antioxidantien und Rezeptorantagonisten (RAAs) das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen können. Ähnliche Ansätze könnten bei der Huntington-Krankheit wirksam sein. Klinische Studien mit Glutamatrezeptorantagonisten und Wirkstoffen, die die Funktion des Komplexes II der mitochondrialen Elektronentransportkette verbessern, laufen derzeit.

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