Hyper-IgM-Syndrom in Verbindung mit CD40-Mangel (HIGM3): Symptome, Behandlung

Die autosomal-rezessive Variante mit CD40-Mangel (HIGM3) ist eine seltene Form des Hyper-IgM-Syndroms (HIGM3) mit autosomal-rezessivem Erbgang, die bisher nur bei vier Patienten aus drei nicht verwandten Familien beschrieben wurde. Das CD40-Molekül gehört zur Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie und wird konstitutiv auf der Oberfläche von B-Lymphozyten, mononukleären Phagozyten, dendritischen Fasern und aktivierten Epithelzellen exprimiert.

Aktivierte T-Zellen exprimieren CD40L, das an CD40 auf B-Zellen bindet und B-Zellen signalisiert, Proteine/Enzyme zu synthetisieren, die für den Immunglobulin-Klassenwechsel und die somatische Hypermutation erforderlich sind. Die CD40-Bindung löst ein Signal aus, das die B7-Expression durch B-Zellen erhöht. Die Interaktion von B7 mit den T-Zell-Oberflächenmolekülen CD28 und CTLA-4 führt zur Einbindung eines zusätzlichen kostimulierenden Signals für die T-Zell-Aktivierung. Obwohl die CD40-Liganden-vermittelte Signaltransduktion in T-Zellen umstritten bleibt, gibt es experimentelle Hinweise darauf, dass eine T-Zell-Kostimulation nach CD40-Liganden-Interaktion für die direkte T-Zell-Aktivierung durch Tyrosin-abhängige Phosphorylierung zellulärer Proteine, einschließlich PLC-γ, erforderlich ist.

Das intrazelluläre Rezeptorpaar für den CD40-Liganden in CD4+-Lymphozyten ist jedoch unbekannt.

Symptome

Wie Patienten mit CD40-Ligandenmangel entwickeln auch Patienten mit CD40-Mutationen die Krankheit im frühen Kindesalter. Sie zeigt schwere klinische Symptome, darunter opportunistische Infektionen, Wachstumsstörungen und körperliche Entwicklungsstörungen, die an eine kombinierte Immunschwäche erinnern. Eine unzureichende Aktivierung von Monozyten und dendritischen Zellen in Abwesenheit von CD40 könnte die Entwicklung opportunistischer Infektionen bei Patienten mit CD40- und CD40L-Mangel erklären.

Bisher identifizierte CD40-defiziente Patienten weisen eine vollständige Abwesenheit der CD40-Expression auf der Oberfläche von B-Lymphozyten und Monozyten auf. Die In-vitro -Stimulation von B-Lymphozyten mit Anti-CD40-Antikörpern und IL-10 induziert im Gegensatz zur X-chromosomalen Form des Hyper-IgM-Syndroms keine IgA- und IgG-Synthese. Wie Patienten mit XHIGM weisen Patienten mit CD40-Mangel eine reduzierte Anzahl von IgD-CD27+-Gedächtnis-B-Lymphozyten auf.

Behandlung

Die Behandlung umfasst eine Substitutionstherapie mit intravenösen Immunglobulinen alle 3–4 Wochen, eine Prophylaxe gegen eine Infektion mit Pneumocystis carinii und die Aufrechterhaltung eines normalen Ernährungszustands. Eine Knochenmarkstammzelltransplantation ist wahrscheinlich weniger wirksam, da sie die CD40-Expression nur in aus hämatopoetischen Stammzellen gewonnenen Zelllinien wiederherstellt. Bei anderen Zellen, deren normale Funktion ebenfalls von der CD40-Expression abhängt, ist dies nicht der Fall.

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