Hyperimmunoglobulinämie-M-Syndrom

Das Hyper-IgM-Syndrom (HIGM) ist eine Gruppe primärer Immundefekte, die durch normale oder erhöhte Serum-Immunglobulin-M-Konzentrationen und eine deutliche Abnahme oder das vollständige Fehlen von Immunglobulinen anderer Klassen (G, A, E) gekennzeichnet sind. Das Hyper-IgM-Syndrom ist ein seltener Immundefekt mit einer Populationshäufigkeit von maximal einem Fall pro 100.000 Neugeborenen.

Krankheitsverlauf

Die ersten Beschreibungen dieses Syndroms erschienen 1961. F. Rosen et al. veröffentlichten einen klinischen Fall rezidivierender eitriger Infektionen bei zwei Brüdern, und P. Burtin berichtete anschließend über einen weiteren Fall eines ähnlichen männlichen Patienten. Alle Patienten wiesen einen niedrigen IgG-Spiegel bei erhöhtem IgM auf. Aufgrund der Dissoziation zwischen normalem oder erhöhtem IgM und vermindertem oder nicht nachweisbarem IgG wurde dieses Syndrom als „Dysgammaglobulinämie“ bezeichnet.

Im Jahr 1974 wurde diese Krankheit bei einer Sitzung der Arbeitsgruppe für Immundefekte der Weltgesundheitsorganisation als Immundefekt mit hohem IgM-Spiegel oder Hyper-IgM-Syndrom (HIGM) bezeichnet. Über zehn Jahre lang blieb die Natur des Zelldefekts bei dieser Krankheit unklar. Man nahm an, dass die Ursache in B-Lymphozyten mit einem internen Defekt beim Wechsel der Immunglobulin-Isotypen lag, und die Immundefizienz wurde als humoral eingestuft. Der Defekt in der Antikörperproduktion konnte jedoch nicht die hohe Anfälligkeit der Patienten gegenüber opportunistischen Infektionen erklären, die auf Störungen der zellulären Immunität hindeutete. Dies wurde durch Studienergebnisse bestätigt, die zeigten, dass B-Lymphozyten von Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom sich in IgG-produzierende Zellen differenzieren können, wenn sie in vitro zusammen mit allogenen T-Lymphozyten kultiviert werden. Bei Kontakt mit T-Lymphozyten oder anderen Zellen kann die Stimulation von B-Lymphozyten über den CD40-Rezeptor je nach Stadium der B-Zell-Differenzierung deren Proliferation oder Apoptose aktivieren. CD40 ist auf verschiedenen Zellen des Immunsystems weit verbreitet: vor allem auf B-Lymphozyten, Makrophagen, dendritischen und einigen Epithel- und Endothelzellen sowie auf Karzinomzellen. Die Interaktion von CD40 und seinem Liganden (CD40L) ist für die terminale Differenzierung von B-Zellen in den terminalen Lymphknotenzentren notwendig und ein Schlüsselereignis beim Wechsel der Immunglobulin-Isotypen. Störungen verschiedener Stadien dieser Signalkaskade führen zum klinischen und laborchemischen Bild des Hyper-IgM-Syndroms.

Es ist mittlerweile bekannt, dass das Hyper-IgM-Syndrom eine heterogene Erkrankung ist, die auf verschiedenen molekularen Defekten beruht. Bisher wurden vier molekulargenetische Defekte identifiziert, die zur Entwicklung des Hyper-IgM-Syndroms führen. Es wurden jedoch auch Patienten beschrieben, bei denen keiner der bekannten genetischen Defekte identifiziert werden konnte. Darüber hinaus wurden Varianten des sekundären Hyper-IgM-Syndroms beschrieben, die mit angeborenen Röteln, bösartigen Tumoren und der Einnahme von Antiepileptika assoziiert sind.

Nach der aktuellen Klassifikation werden nur HIGM1 und HIGM3 als Immundefekte mit einem kombinierten Defekt von T- und B-Lymphozyten klassifiziert.

Merkmale von Hyper-IgM-Syndrom-Varianten

Krankheit	Gen	Art der Vererbung	Serum-Immunglobuline	Zelluläre Immunität
HIGM1	CD40L	HS	IgM ist erhöht oder normal, andere Werte sind reduziert	Leiden
NUM2	HILFE	AR	IgG und IgA werden reduziert	Intakt
HIGM3	CD40	AR	IgM ist erhöht oder normal, der Rest ist stark reduziert	Leiden
HI6M4	UNG	AR	IgG und IgA werden reduziert	Intakt
HIGM5?	?	Sporadische AR	IgG und IgA werden reduziert	Intakt

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