Ichthyosen

Ichthyose ist eine Gruppe erblicher Hauterkrankungen, die durch eine gestörte Verhornung gekennzeichnet sind.

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Ursachen und Pathogenese der Ichthyose

Die Ursachen und die Pathogenese sind noch nicht vollständig geklärt. Viele Ichthyoseformen beruhen auf Mutationen oder Störungen in der Expression von Genen, die für verschiedene Keratinformen kodieren. Bei der lamellären Ichthyose liegt ein Mangel an Keratinozyten-Transglutaminase und proliferativer Hyperkeratose vor. Bei der X-chromosomalen Ichthyose liegt ein Mangel an Sterolsulfatase vor.

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Pathomorphologie der Ichthyose

Charakteristisch sind Hyperkeratose, Ausdünnung oder Fehlen der körnigen, stacheligen Schichten der Epidermis. Die Hyperkeratose erstreckt sich häufig bis zu den Mündungen der Haarfollikel, was sich klinisch als follikuläre Keratose manifestiert.

Die Dornschicht zeigt Anzeichen einer leichten Atrophie und besteht aus kleinen, atrophischen Epithelzellen oder im Gegenteil aus großen Zellen mit Vakuolisierungsphänomenen. Die Melaninmenge in der Basalschicht ist manchmal erhöht. Die mitotische Aktivität ist normal oder verringert. Die Anzahl der Haarfollikel ist reduziert, die Talgdrüsen sind atrophisch.

In der Dermis ist die Zahl kleiner Gefäße erhöht, es lassen sich kleine perivaskuläre Infiltrate aus Lymphzellen und Gewebsbasophilen nachweisen.

Histogenese der Ichthyose

Die Ausdünnung oder das Fehlen der Körnerschicht wird durch einen Defekt in der Keratohyalinsynthese verursacht, dessen Körnchen in elektronenmikroskopischen Bildern klein, feinkörnig oder schwammig erscheinen und an den Rändern der Tonofilamentbündel lokalisiert sind. Im Stratum corneum sind die Zellen abgeflacht, ihre Desmosomen lösen sich in der 25.–35. Reihe auf (normalerweise findet dieser Prozess in der 4.–8. Reihe statt), was sich morphologisch in einer Verzögerung der Abstoßung von Stratum-corneum-Zellen und einer erhöhten Adhäsion der Stratum-corneum-Zellen äußert. Die Verletzung des Keratinisierungsprozesses beruht auf einem Defekt in der Synthese des Hauptproteins der Epidermis - Keratohyalin, einer Verletzung seiner normalen Polymerisation, die auf eine falsche Aminosäuresequenz in der Polypeptidkette, den Verlust einer ihrer Komponenten oder eine Veränderung ihrer Menge sowie eine Verletzung der Aktivität spezifischer Keratinisierungsenzyme zurückzuführen sein kann. Der Zusammenhang zwischen dem Defekt in der Keratohyalinsynthese und einer Veränderung der Hafteigenschaften der Hornschuppen ist jedoch noch unklar. Das Vorliegen eines kombinierten genetischen Defekts kann nicht ausgeschlossen werden.

Symptome der Ichthyose

Man unterscheidet folgende Formen der Ichthyose: gewöhnliche, X-chromosomale, lamelläre und epidermolytische Ichthyose.

Ichthyosis vulgaris ist die häufigste Form der Erkrankung und wird autosomal-dominant vererbt.

Klinisch manifestiert es sich meist bis zum Ende des ersten Lebensjahres als trockene Haut, follikuläre Keratose, Schuppenbildung mit hellen, festsitzenden polygonalen Schuppen, die an „Fischschuppen“ erinnern. Entzündungen treten nicht auf. Betroffen sind vor allem die Streckseiten der Extremitäten, der Rücken und in geringerem Maße der Bauch; Veränderungen der Hautfalten treten nicht auf.

Die Haut der Handflächen und Fußsohlen sieht aufgrund des verstärkten Papillarmusters und der Vertiefung der Hautfalten senil aus.

Die gewöhnliche Ichthyose beginnt in der frühen Kindheit (3–12 Monate) und wird autosomal-dominant vererbt. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Der pathologische Prozess der Haut ist gekennzeichnet durch Trockenheit und Schuppung der Haut, am stärksten ausgeprägt an den Streckseiten der Extremitäten, sowie durch follikuläre Hyperkeratose. An den Handflächen und Fußsohlen ist das Hautmuster verstärkt, gelegentlich tritt Keratodermie auf. Die Haut ist blass, gelblich-grau gefärbt und mit reichlich trockenen oder größeren, polygonalen, grauweißen oder häufiger schmutziggrauen, in der Mitte durchscheinenden und sich an den Rändern ablösenden Schuppen bedeckt, die der Haut ein rissiges, kleieartiges Aussehen verleihen. Manche Patienten haben großflächige Abschuppungen in Form von Fischschuppen. Die Kopfhaut ist trocken und reichlich mit kleieartigen Schuppen bedeckt (als ob sie mit Mehl bestreut wäre). Das Haar ist trocken, dünn und stumpf. Die Nägel der meisten Patienten sind unverändert, manchmal werden jedoch dystrophische Veränderungen beobachtet. Subjektive Beschwerden fehlen meist, es kann jedoch zu Juckreiz mit ausgeprägter Trockenheit kommen, häufiger im Winter, wenn häufig eine Verschlimmerung der Erkrankung beobachtet wird. Die Häufigkeit von Atopien ist erhöht. Der allgemeine Gesundheitszustand der meisten Patienten ist nicht beeinträchtigt. Die Krankheit, obwohl sie mit zunehmendem Alter etwas nachlässt, besteht ein Leben lang und schwächt sich im Sommer ab.

X-chromosomal-rezessive Ichthyose

X-chromosomal-rezessive Ichthyose (Synonym: Schwarze Ichthyose, Ichthyosis nigricans). Sie tritt mit einer Häufigkeit von 1:6000 bei Männern auf. Der Vererbungstyp ist rezessiv, geschlechtsgebunden, das vollständige klinische Bild wird nur bei Männern beobachtet. Sie kann von Geburt an bestehen, tritt aber am häufigsten in den ersten Lebenswochen oder -monaten auf. Die Haut ist mit großen, bräunlichen, fest verbundenen, dicken Schuppen bedeckt, die sich hauptsächlich an der Vorderseite von Rumpf, Kopf, Hals sowie den Beuge- und Streckseiten der Gliedmaßen befinden. Hautläsionen gehen oft mit Hornhauttrübung, Hypogonadismus und Kryptorchismus einher. Im Gegensatz zur normalen Ichthyose ist ein früherer Krankheitsbeginn zu verzeichnen, es gibt keine Veränderungen an Handflächen und Fußsohlen, Hautfalten sind betroffen, die Manifestationen der Krankheit sind an den Beugeseiten der Gliedmaßen und am Bauch ausgeprägter. In der Regel fehlt eine follikuläre Keratose.

X-chromosomal-rezessive Ichthyose ist seltener als üblich, und die Manifestationen der Krankheit können denen bei normaler Ichthyose ähneln. Diese Form der Ichthyose ist jedoch durch eine Reihe charakteristischer klinischer Symptome gekennzeichnet. Die Dermatose beginnt in den ersten Lebenswochen oder -monaten, kann aber von Geburt an bestehen. Die Haut ist trocken, mit fein plattierten, manchmal größeren und dicken, fest an der Oberfläche haftenden, dunkelbraunen bis schwarzen Schuppen bedeckt. Der Prozess ist am Rumpf lokalisiert, insbesondere an den Streckseiten der Gliedmaßen. Handflächen und Fußsohlen sind nicht betroffen, follikuläre Hyperkeratose fehlt. Eine Hornhauttrübung wird bei 50 % der Patienten und Kryptorchismus bei 20 % festgestellt.

Pathomorphologie. Das wichtigste histologische Zeichen ist eine Hyperkeratose mit normaler oder leicht verdickter Körnerschicht. Die Hornschicht ist massiv, netzartig und stellenweise um ein Vielfaches dicker als normal. Die Körnerschicht besteht aus zwei bis vier Zellreihen. Elektronenmikroskopisch zeigen sich Keratohyalingranula normaler Größe und Form. Die Anzahl der lamellaren Granula ist reduziert. Der Melaningehalt in der Basalschicht ist erhöht. Die proliferative Aktivität der Epidermis ist nicht beeinträchtigt, die Transitzeit ist im Vergleich zur Norm leicht erhöht. In der Dermis zeigen sich in der Regel keine Veränderungen.

Histogenese. Wie bei der üblichen Form der Erkrankung wird bei der X-chromosomalen Ichthyose die Retentionshyperkeratose abgebaut, ihr Ursprung ist jedoch ein anderer. Der wichtigste genetische Defekt bei dieser Form der Ichthyose ist ein Mangel an Sterolsulfatase (Steroidsulfatase), dessen Gen im Xp22.3-Locus lokalisiert ist. Steroidsulfatase hydrolysiert Schwefelester von 3-beta-Hydroxysteroiden, darunter Cholesterinsulfat und eine Reihe von Steroidhormonen. In der Epidermis befindet sich aus Cholesterin hergestelltes Cholesterinsulfat in den Interzellularräumen der Körnerschicht. Aufgrund von Disulfidbrücken und Lipidpolarisation ist es an der Stabilisierung von Membranen beteiligt. Seine Hydrolyse fördert die Ablösung des Stratum corneum, da die in dieser Schicht enthaltene Glykosidase und Sterolsulfatase an der interzellulären Adhäsion und Desquamation beteiligt sind. Es ist offensichtlich, dass in Abwesenheit von Sterolsulfatase die interzellulären Verbindungen nicht geschwächt werden und sich eine Retentionshyperkeratose entwickelt. In diesem Fall findet sich ein hoher Gehalt an Cholesterinsulfat im Stratum corneum. Eine Abnahme oder Abwesenheit von Sterolsulfatase wurde in der Kultur von Fibroblasten und Epithelzellen, Haarfollikeln, Neurofilamenten und Leukozyten von Patienten festgestellt. Ein indirekter Indikator für ihren Mangel kann die Beschleunigung der Elektrophorese von 3-Lipoproteinen des Blutplasmas sein. Ein Enzymmangel wird auch bei Frauen - Genträgerinnen - festgestellt. Eine vorgeburtliche Diagnostik dieser Art von Ichthyose ist durch Bestimmung des Östrogengehalts im Urin schwangerer Frauen möglich. Arylsulfatase C der Plazenta hydrolysiert Dehydroepiandrosteronsulfat, das von den Nebennieren des Fötus produziert wird und eine Vorstufe von Östrogenen ist. In Abwesenheit des oben genannten Enzyms nimmt der Östrogengehalt im Urin ab. Die Beobachtung der Entwicklung von Kindern von Müttern mit Hormonmangel zeigte, dass die ethnischen Ausprägungen der X-chromosomalen Ichthyose unterschiedlich sind. Mithilfe biochemischer Enzymuntersuchungen konnte in einigen Fällen bei Patienten mit dem klinischen Bild einer gewöhnlichen Ichthyose eine X-chromosomale Ichthyose diagnostiziert werden. Die X-chromosomale Ichthyose kann Teil komplexerer genetisch bedingter Syndrome sein. Es wird ein Fall einer Kombination von für die X-chromosomale Ichthyose typischen Hautläsionen mit Kleinwuchs und geistiger Behinderung in Verbindung mit einer Translokation des Xp22.3-pter-Chromosomsegments beschrieben.

Zu den Syndromen, bei denen Ichthyose eines der Symptome ist, zählen insbesondere das Refsum- und das Podlit-Syndrom.

Refsum-Syndrom

Das Refsum-Syndrom umfasst neben Hautveränderungen, die einer gewöhnlichen Ichthyose ähneln, zerebelläre Ataxie, periphere Neuropathie, Retinitis pigmentosa, manchmal Taubheit sowie Augen- und Skelettveränderungen. Die histologische Untersuchung zeigt neben Anzeichen einer gewöhnlichen Ichthyose eine Vakuolisierung der Zellen der Basalschicht der Epidermis, in der bei Färbung mit Sudan III Fett nachgewiesen wird.

Die Grundlage der Histogenese ist ein Defekt, der sich in der Unfähigkeit äußert, Phytansäure zu oxidieren. Normalerweise wird es nicht in der Epidermis nachgewiesen, aber beim Refsum-Syndrom akkumuliert es sich und stellt einen erheblichen Teil der Lipidfraktion der Interzellularsubstanz dar, was zu einer Verletzung der Haftung von Hornschuppen und deren Ablösung sowie zu einer Verletzung der Bildung von Arachidonsäuremetaboliten, insbesondere Prostaglandinen, führt, die an der Regulierung der epidermalen Proliferation beteiligt sind, was zur Entwicklung von proliferativer Gynäkologie und Akanthose führt.

Podlit-Syndrom

Das Podlit-Syndrom umfasst neben Hautveränderungen vom Typ der gewöhnlichen Ichthyose auch Haaranomalien (verdrehtes Haar, knotige Trichorrhexis) mit ihrer Ausdünnung, dystrophische Veränderungen der Nagelplatten, Karies, Katarakte sowie geistige und körperliche Behinderung. Es wird autosomal-rezessiv vererbt, Grundlage der Entwicklung des Prozesses ist ein Defekt in der Synthese, dem Transport oder der Assimilation schwefelhaltiger Aminosäuren. Histologische Veränderungen sind die gleichen wie bei der gewöhnlichen Ichthyose.

Behandlung. Die allgemeine Behandlung besteht aus Neotigazon in einer Tagesdosis von 0,5–1,0 mg/kg oder Vitamin A in hohen Dosen. Emolliens und Keratolytika werden lokal angewendet.

Lamelläre Ichthyose

Die lamelläre Ichthyose ist eine seltene, schwere Erkrankung, die meist autosomal-rezessiv vererbt wird. Bei manchen Patienten liegt ein Defekt der epidermalen Transglutaminase vor. Klinische Manifestationen bei der Geburt sind Kollodium-Fötus oder diffuses Erythem mit lamellärer Schuppung.

Lamelläre (Platten-)Ichthyose

Die lamelläre (Platten-)Ichthyose besteht von Geburt an und verläuft schwerwiegend. Kinder werden in einer Hornhaut (Kollodium-Fötus) aus großen, dicken, dunkel gefärbten, plattenartigen Schuppen geboren, die durch tiefe Risse voneinander getrennt sind. Der hautpathologische Prozess ist weit verbreitet und betrifft die gesamte Haut, einschließlich Gesicht, Kopfhaut, Handflächen und Fußsohlen. Die meisten Patienten weisen ein ausgeprägtes Ektropium und Ohrdeformationen auf. Handflächen und Fußsohlen weisen eine massive Keratose mit Rissen auf, die die Beweglichkeit kleiner Gelenke einschränkt. Es kommt zu einer Dystrophie der Nägel und Nagelplatten, häufig vom Typ der Opichogryphose. Schweiß- und Talgsekretion sind vermindert. Die Kopfhaut schält sich stark ab, das Haar ist mit Schuppen verklebt und dünner. Eine narbige Alopezie kann durch eine zusätzliche Sekundärinfektion entstehen. Die Dermatose kann mit verschiedenen Entwicklungsstörungen (Kleinwuchs, Taubheit, Blindheit usw.) einhergehen. Die Erkrankung bleibt ein Leben lang bestehen.

Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt, kann angeboren sein oder kurz nach der Geburt beginnen. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Kurz nach der Geburt bilden sich Blasen, die sich öffnen und Erosionen bilden, die wiederum rückstandslos abheilen. Anschließend entwickelt sich eine Verhornung der Haut bis hin zu warzenartigen Schichten in den Hautfalten, Ellenbogen- und Kniekehlen. Die Schuppen sind dunkel, haften fest an der Haut und bilden meist ein samtähnliches Muster. Der Ausschlag wird von einem Geruch begleitet. Das wiederholte Auftreten von Blasen auf der verhornten Haut sowie das Abblättern der Hornschichten führen dazu, dass die Haut ein völlig normales Aussehen erhält. Inmitten der Verhornungsherde befinden sich auch Inseln normaler Haut – dies ist ein charakteristisches diagnostisches Zeichen. Der Prozess ist nur auf der Haut der Falten, Handflächen und Fußsohlen lokalisiert. Das Haar wird nicht verändert, eine Verformung der Nägel ist jedoch möglich.

Kollodiumfrucht

Kollodium fetus (Syn.: Ichthyosis sebacea, Seborrhea squamosa neonatorum) ist Ausdruck verschiedener Störungen des Verhornungsprozesses. In den meisten Fällen (60 %) geht dem Kollodium fetus eine nicht-bullöse rezessive ichthyosiforme Erythrodermie voraus. Bei der Geburt ist die Haut des Babys mit einem Film aus dicht aneinander liegenden, unelastischen Schuppen bedeckt, die Kollodium ähneln. Unter dem Film ist die Haut rot, im Faltenbereich befinden sich Risse, von denen aus das Abschälen beginnt, das vom ersten Lebenstag bis zum 18.–60. Tag anhält. Ektropium, Exlabion, Veränderungen der Form der Ohrmuscheln werden oft beobachtet, die Finger sind in einer halbgebeugten Position mit ausgestrecktem Daumen fixiert. In 9,7 % der Fälle verschwindet der Zustand des Kollodium fetus ohne Folgen.

Es wurden Patienten mit normal erscheinender Haut bei der Geburt beschrieben, in solchen Fällen muss jedoch eine X-chromosomale Ichthyose ausgeschlossen werden. Gewöhnlich ist der gesamte Körper, einschließlich der Hautfalten, mit großen, gelblichen, manchmal dunklen, untertassenförmigen Schuppen vor dem Hintergrund einer Erythrodermie bedeckt. Fast alle Patienten weisen ein ausgeprägtes Ektropium, eine diffuse Keratodermie der Handflächen und Fußsohlen sowie vermehrtes Haar- und Nagelwachstum mit Deformation der Nagelplatten auf. Seltener sind Kahlheit, Brachy- und Syndaktylie der Füße, Kleinwuchs, Deformation und Verkleinerung der Ohrmuscheln sowie Katarakte.

Pathomorphologie. In der Epidermis zeigen sich eine moderate Akanthose, Papillomatose (gleichzeitige Proliferation dermaler und epidermaler Papillen), eine Verbreiterung epidermaler Auswüchse und eine ausgeprägte Hyperkeratose. Die Dicke des Stratum corneum ist unter normalen Bedingungen doppelt so groß wie die Dicke der gesamten Epidermis; selten tritt eine fokale Parakeratose auf. Die Körnerschicht ist weitgehend unverändert, kann aber verdickt sein. Die Dorn- und Basalschichten weisen eine erhöhte mitotische Aktivität auf, die mit einer erhöhten Proliferation von Epithelzellen einhergeht, deren Transitzeit auf 4–5 Tage verkürzt ist. Elektronenmikroskopisch ist eine erhöhte Stoffwechselaktivität der Epithelzellen erkennbar, was sich in einer Zunahme der Mitochondrien und Ribosomen in ihrem Zytoplasma zeigt. Im Stratum corneum finden sich intrazellulär lokalisierte elektronentransparente Kristalle, und entlang der Zytoplasmamembranen finden sich elektronendichte Cluster. An einigen Stellen gibt es Bereiche unvollständiger Keratinisierung mit Resten zerstörter Organellen und Lipideinschlüssen. Zwischen den Hornschuppen und der Körnerschicht befinden sich 1–2 Reihen parakeratotischer Zellen. Keratohyalin-Granula sind in etwa 7 Zellreihen enthalten, in den Interzellularräumen befinden sich zahlreiche lamellare Granula.

Histogenese. Der pathologische Prozess beruht auf der Unfähigkeit von Epithelzellen, ein Randband im Stratum corneum, d. h. der äußeren Hülle von Plattenepithelzellen, zu bilden. Elektronentransparente Kristalle sind nach L. Kanerva et al. (1983) Cholesterinkristalle. Neben der autosomal-rezessiven lamellären Ichthyose wurde eine autosomal-dominante Variante beschrieben, die klinisch und histologisch ähnlich ist. Ihr charakteristisches Merkmal ist jedoch das Vorhandensein einer breiteren Schicht parakeratotischer Zellen, was auf eine Verlangsamung des Verhornungsprozesses hindeutet. Die Struktur des Stratum corneum ist unverändert.

Behandlung: Wie bei der X-chromosomalen Ichthyose.

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Epidermolytische Ichthyose

Epidermolytische Ichthyose (Synonyme: angeborene bullöse ichthyosiforme Erythrodermie von Brocq, bullöse Ichthyose usw.)

Histopathologie: Die Körnerschicht zeigt riesige Keratohyalingranula und Vakuolisierung, Zelllyse und Bildung subkornealer multilokulärer Bullae sowie Papillomatose und Hyperkeratose.

Behandlung: Die gleiche wie bei anderen Formen der Ichthyose.

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Behandlung von Ichthyose

Es werden Emollientien und Keratolytika verschrieben.