Interferone und Multiple Sklerose

Erste Studien mit Interferonen zur Behandlung von Multipler Sklerose begannen Anfang der 1980er Jahre. Interferone wurden erstmals 1957 von Isaacs und Lindemann als lösliche Substanz beschrieben, die Zellen vor Virusinfektionen schützt. Später stellte sich heraus, dass Interferone antiproliferative und immunmodulatorische Wirkungen haben und als wirksames Antitumormittel dienen können. Es gibt Typ-I-Interferone, zu denen INFa (15 Subtypen) und INFb* (1 Subtyp) gehören, und Typ-II-Interferone, zu denen INFu gehört. Darüber hinaus gibt es zwei weitere Arten von Interferonen – INF-theta und INF-omega. Typ-I-Interferone haben ähnliche strukturelle und funktionelle Eigenschaften und einen gemeinsamen Rezeptor. Typ-II-Interferone unterscheiden sich in ihrer Struktur und interagieren mit einem anderen Rezeptor. Ihre biologischen Wirkmechanismen sind jedoch ähnlich. Interferone binden an Rezeptoren auf der Zelloberfläche und aktivieren eine Familie von Transkriptionsagenten, die sogenannten STAT-Proteine (Signa1 Transducers and Activators of Transcription). Diese bilden einen Komplex mit einem DNA-gebundenen Protein, über den sie in den Zellkern transportiert werden und die Transkription Interferon-stimulierter Gene (ISG) modulieren. Interferone vom Typ I und II aktivieren Proteine, die an der Tyrosin-abhängigen Phosphorylierung von STAT-Proteinen beteiligt sind, unterschiedlich, was die Spezifität ihrer Wirkung bestimmen kann.

Typ-I-Interferone. INFa und INFb* sind Glykoproteine mit 166 Aminosäuren, wobei 34 % der Aminosäuresequenz übereinstimmen. Ihre Gene befinden sich auf Chromosom 9. INFa wird überwiegend von Leukozyten, INFb* von Fibroblasten produziert. Manche Zellen produzieren jedoch beide Interferontypen. Die Interferonproduktion wird durch doppelsträngige virale DNA, INFa und INFu, induziert. Die antivirale Wirkung beruht auf der selektiven Induktion bestimmter Enzyme durch 2'5'-Oligoadenylat, einem Marker der Interferonaktivität. Typ-I-Interferone wirken zudem antiproliferativ und fördern die Zelldifferenzierung.

Der erste wichtige Schritt in der Langzeitbehandlung von Multipler Sklerose wurde 1993 gemacht, als INFbeta1b als erstes nicht-zytotoxisches Medikament den Krankheitsverlauf signifikant beeinflussen konnte und zur Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen wurde. Die Wirksamkeit des Medikaments wurde in einer multizentrischen Phase-III-Studie nachgewiesen, die zeigte, dass die Behandlung die Häufigkeit von Schüben, die Dauer des Zeitraums bis zur ersten Schübe, sowie deren Schwere und das Ausmaß der Hirnschäden laut MRT signifikant reduzierte. Darüber hinaus wurde bei den mit Interferon behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Tendenz zur Verringerung des Grades der Funktionsbeeinträchtigung festgestellt. Die MRT diente als wichtiger zusätzlicher Wirksamkeitsmarker und zeigte, dass die Behandlung mit INFbeta mit einer Stabilisierung des Gesamtvolumens der auf T2-gewichteten Bildern erkannten Läsionen einherging, während in der Kontrollgruppe Anzahl und Volumen der Läsionen zunahmen.

Ein zweites INF-β-Medikament (INF-β 1a) wurde 1996 für die Anwendung bei Patienten mit Multipler Sklerose zugelassen. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zeigten, dass das Medikament über zwei Jahre hinweg eine leichte Reduktion der Funktionsbeeinträchtigung bewirkte. Auch eine Verringerung der Krankheitsaktivität, gemessen an der Anzahl der Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT, wurde beobachtet.

Interferon beta-1b. INFbeta1b ist ein nicht glykosyliertes Protein, das von Escherichia coli produziert wird und das rekombinante INFb-Gen enthält. Im INFbeta1i-Molekül ist Position 17 der Sequenz durch Cystein ersetzt, was seine Stabilität gewährleistet. Bei Patienten mit Multipler Sklerose wird das Medikament subkutan in einer Dosis von 8 Millionen Internationalen Einheiten (IE) bzw. 0,25 mg jeden zweiten Tag verabreicht. Die Serumkonzentration des Medikaments erreicht nach Gabe von 0,25 mg nach 8–24 Stunden ihren Höhepunkt und sinkt dann nach 48 Stunden auf den Ausgangswert ab. Die biologische Aktivität von INFbeta1b wird anhand der Serumspiegel von Beta-2-Mikroglobulin, Neopterin sowie der Aktivität der 2',5'-Oligoadenylat-Synthetase in peripheren mononukleären Blutzellen beurteilt. Bei gesunden Personen führt eine einmalige Injektion von 8 MME des Arzneimittels zu einem Anstieg der Konzentrationen dieser biologischen Marker, der nach 48–72 Stunden seinen Höhepunkt erreicht. Der Spiegel bleibt auch nach einer Behandlungswoche stabil erhöht, wobei das Arzneimittel jeden zweiten Tag verabreicht wird. Nach einer einmaligen Injektion erreicht der Beta2-Mikroglobulinspiegel eine Spitzenkonzentration von 2 mg/ml und bleibt nach einer Behandlungswoche stabil erhöht.

Die klinische Wirksamkeit von IFN-beta 1b bei der Behandlung von Multipler Sklerose wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 372 Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose nachgewiesen. Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Gruppe betrug 36 Jahre, die durchschnittliche Krankheitsdauer 4 Jahre. In den zwei Jahren vor Aufnahme in die Studie erlitten die Patienten durchschnittlich 3,5 Exazerbationen. Es wurden drei Gruppen gebildet – in der einen Gruppe wurde den Patienten das Medikament in einer Dosis von 8 MME verabreicht, in der anderen 1,6 MME und in der dritten wurde ein Placebo verwendet. Nach zweijähriger Behandlung war die durchschnittliche Zahl der Exazerbationen pro Jahr in der Gruppe, in der den Patienten eine höhere Interferondosis verabreicht wurde, im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höher. Bei Patienten, die eine niedrigere Dosis des Arzneimittels erhielten, wurden Zwischenergebnisse festgestellt (die durchschnittliche Zahl der Exazerbationen pro Jahr betrug 1,27 in der Kontrollgruppe, 1,17 bei 1,6 MME und 0,84 bei 8 MME). Bei Patienten, die 8 MME erhielten, nahm die Häufigkeit mittelschwerer und schwerer Exazerbationen um das Zweifache ab. Ein größerer Anteil der Patienten, die eine höhere Dosis erhielten, hatte über 2 Jahre keine Exazerbationen – 36 (8 MME) bzw. 18 (Placebo). Auch die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde durch MRT-Daten bestätigt. Bei allen Patienten wurde jährlich eine MRT durchgeführt, bei einer Untergruppe von 52 Patienten ein Jahr lang alle 6 Wochen. In beiden Fällen war in der Gruppe, die eine höhere Interferondosis erhielt, eine statistisch signifikante Abnahme der Krankheitsaktivität zu verzeichnen, die sich in einer Abnahme der Zahl neuer Herde und des Gesamtvolumens der Herde äußerte. Trotz dieser Ergebnisse veränderte sich der Schweregrad der Funktionsbeeinträchtigung, gemessen mit der EDSS, weder in der Interferon- noch in der Kontrollgruppe über drei Jahre signifikant. In der Hochdosis-Interferongruppe zeigte sich jedoch eine Tendenz zur Verringerung der Funktionsbeeinträchtigung. Daher war die Studie nicht aussagekräftig genug, um einen moderaten Effekt auf die Funktionsbeeinträchtigung festzustellen.

Insgesamt 16 Probanden brachen die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, darunter zehn in der Hochdosis-Interferon-Gruppe und fünf in der Niedrigdosis-Interferon-Gruppe. Gründe für den Studienabbruch waren Veränderungen der Leberwerte, Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Herzrhythmusstörungen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Unwohlsein und Verwirrtheit. Unter den mit INFbeta1b behandelten Patienten kam es zudem zu einem Suizid und vier Suizidversuchen. Insgesamt traten unerwünschte Ereignisse in der Hochdosis-Gruppe häufiger auf: Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in 69 % der Fälle beobachtet, Fieber in 58 % und Myalgie in 41 %. Diese unerwünschten Ereignisse klangen nach dreimonatiger Behandlung tendenziell ab und erreichten nach einem Jahr die Häufigkeit der Kontrollgruppe.

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie wurde INFbeta1b zur Anwendung bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose zugelassen, die ihre Fähigkeit zur selbstständigen Bewegung behalten hatten. Eine fünfjährige Nachbeobachtung der ersten Patientenkohorte zeigte, dass die Verringerung der Exazerbationshäufigkeit zwar beibehalten wurde, im dritten Jahr jedoch an statistischer Signifikanz verlor. Es wurde festgestellt, dass Patienten aller Gruppen, die die Studie abbrachen, laut MRT-Daten eine höhere Exazerbationshäufigkeit und ein stärker ausgeprägtes Fortschreiten der Krankheit aufwiesen als Patienten, die die Studie abschlossen. In mehreren Studien wurde die Wirksamkeit des Medikaments bei sekundär progredienter Multipler Sklerose untersucht. In einer Studie wurde sowohl laut klinischen Daten als auch laut MRT-Daten eine Verringerung der Progressionsrate festgestellt, während in einer anderen Studie INFbeta1b die Exazerbationshäufigkeit verringerte und die MRT-Parameter verbesserte, jedoch keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Rate der Anhäufung von Funktionsstörungen hatte.

Nebenwirkungen von INFbeta1b

• Neutropenie 18%
• Menstruationszyklusstörungen 17 %
• Leukopenie 16%
• Unwohlsein 15%
• Herzklopfen 8%
• Kurzatmigkeit 8%
• Nekrose an der Injektionsstelle 2 %
• Reaktionen an der Injektionsstelle 85 %
• Komplex grippeähnlicher Symptome 76 %
• Fieber 59%
• Asthenie 49%
• Schüttelfrost 46 %
• Myalgie 44%
• Schwitzen 23%

Zahlreiche Studien haben versucht, den Wirkungsmechanismus von INFb bei Multipler Sklerose aufzuklären. Es wurde festgestellt, dass es die Sekretion von Gelatinase durch aktivierte T-Lymphozyten in vitro hemmt und so die Migration durch eine künstliche Basalmembran hemmt. Weitere Studien zeigten, dass unter dem Einfluss von INFb die Konzentration von Adhäsionsmolekülen abnimmt, die IL-10-Sekretion zunimmt, die T-Zell-Aktivierung hemmt, der TNF-Spiegel sinkt und die IL-6-Produktion stimuliert wird.

Interferon-beta1a. INFb 1a ist ein glykosyliertes rekombinantes Interferon mit vollständiger Aminosäuresequenz, das von Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters produziert wird. Das Medikament wird einmal wöchentlich intramuskulär in einer Dosis von 6 MME1 verabreicht. Eine einmalige Injektion dieser Dosis an gesunde Probanden erhöht den Beta2-Mikroglobulinspiegel im Serum, der nach 48 Stunden seinen Höhepunkt erreicht und vier Tage lang erhöht bleibt, wenn auch auf niedrigem Niveau. Diese Dosis wurde für die Studie gewählt, da sie biologische Marker induzierte. Nebenwirkungen konnten mit Paracetamol korrigiert werden, wodurch der verblindete Charakter des Experiments aufrechterhalten werden konnte.

In einer klinischen Studie zur Wirksamkeit von INFb1a und seiner Fähigkeit, die Progression neurologischer Defizite zu verlangsamen, wurden die Zeit bis zu einer Abnahme des EDSS um einen Punkt und die Rückfallrate als primäre Ergebnismaße verwendet. Die Studie ergab, dass am Ende des zweiten Behandlungsjahres 34,9 % der Patienten in der Placebogruppe und 21,4 % der Patienten in der Studienmedikamentgruppe den festgelegten Endpunkt erreicht hatten (p = 0,02). Die Rückfallrate war bei den Patienten, die die zweijährige Studie abschlossen, signifikant um 30 % reduziert, bei allen Patienten jedoch nur um 18 %. Die Messung der Anzahl und des Volumens gadoliniumanreichernder Läsionen, jedoch nicht des Gesamtläsionsvolumens auf T2-gewichteten Bildern, ergab eine signifikante Verringerung dieser Parameter bei den mit INFb1a behandelten Patienten. Die Nebenwirkungen ähnelten denen von INFbeta1b und umfassten Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Muskelschmerzen, Fieber, Asthenie und Schüttelfrost.

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde INFb1a für die Anwendung bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose zugelassen. Nachfolgende Studien zeigten ebenfalls eine positive Wirkung des Medikaments bei sekundär progredienter Multipler Sklerose, die jedoch weniger eindeutig war als bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass INFb1a das Fortschreiten klinisch signifikanter Multipler Sklerose bei Patienten verlangsamt, die eine einzelne Episode einer demyelinisierenden Erkrankung mit Sehnervenentzündung, Myelitis oder Hirnstamm-Kleinhirn-Symptomen durchgemacht hatten.

Andere Interferone. Obwohl INFa sowohl bei schubförmig remittierender als auch bei sekundär progredienter MS getestet wurde, ist es in den USA nicht zur Anwendung bei MS zugelassen. Eine kleine Studie zeigte eine signifikante Reduktion der Schubrate und des Krankheitsverlaufs, gemessen mittels MRT.

INFt unterscheidet sich von Typ-I-Interferonen dadurch, dass seine Sekretion weniger stark durch Viren oder doppelsträngige DNA induziert wird. Es ist weniger toxisch und seine Synthese dauert länger. Es wurde erstmals als hormoneller Marker der Trächtigkeit bei Wiederkäuern wie Schafen und Kühen identifiziert. INFt hat wie Typ-I-Interferone immunmodulatorische Aktivität und blockiert die Entwicklung von EAE, die durch Superantigen-Aktivierung induziert wird.

Behandlung von Patienten mit Interferonen. Die Indikationen für den Einsatz von INFb bei Multipler Sklerose basieren auf dem Design klinischer Studien. Daher wird INFb 1b zur Behandlung von Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose empfohlen, die ihre Fähigkeit zur selbstständigen Bewegung erhalten haben, um die Häufigkeit klinischer Exazerbationen zu reduzieren. INFb 1a wird zur Behandlung von Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose empfohlen, um die Entwicklung eines Funktionsdefekts zu verlangsamen und die Häufigkeit klinischer Exazerbationen zu reduzieren. Keines der Medikamente ist offiziell zur Behandlung von sekundär progredienter oder primär progredienter Multipler Sklerose zugelassen. Obwohl sich diese Medikamente in Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen, Dosierung und Applikationsart unterscheiden, besteht kein Konsens darüber, wann das eine oder andere Medikament bevorzugt werden sollte.

1994 wurde eine spezielle Expertengruppe einberufen, um zu entscheiden, ob die Verschreibung von INFb 1b an Patienten mit schwereren Krankheitsverläufen oder an anderen Krankheitsformen als den in der Studie eingeschlossenen Patienten angemessen ist. Die Gruppe kam zu dem Schluss, dass INFb 1b bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose nützlich sein könnte, wenn die Patienten über 50 Jahre alt sind oder ihre Fähigkeit zur selbstständigen Bewegung verloren haben und häufige Schübe auftreten. Die Gruppe kam außerdem zu dem Schluss, dass eine Interferonbehandlung auch bei Patienten mit progredient-schubförmigem Verlauf wirksam sein könnte. Es sei darauf hingewiesen, dass die gleichen Kriterien wie in der Studie auch als Kriterien für das Absetzen der INFb 1b-Behandlung gelten können.

Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen von Interferonen sind dosisabhängig und nehmen mit fortschreitender Behandlung tendenziell ab. Dazu gehören Reaktionen an der Injektionsstelle, grippeähnliche Symptome, affektive Störungen, verminderte Blutwerte und erhöhte Leberenzyme. Eine schrittweise Dosissteigerung, die Schulung von Patienten oder Pflegepersonal in der richtigen Injektionstechnik und eine häufigere Überwachung der Patienten zu Beginn der Behandlung tragen zum Erfolg der Interferonbehandlung bei. Reaktionen an der Injektionsstelle sind für Patienten oft besonders belastend. Sie reichen von leichtem Erythem bis hin zu Hautnekrosen. Eine Biopsie an der Injektionsstelle hat leukozytäre Infiltrate und Gefäßthrombosen ergeben. Das Erwärmen der Lösung und eine langsamere Injektionsgeschwindigkeit lindern die damit verbundenen Beschwerden. Grippeähnliche Symptome können durch die Einnahme von Paracetamol, nichtsteroidalen Antirheumatika oder Pentoxifyllin sowie durch die Verabreichung des Arzneimittels zu einem Zeitpunkt gelindert werden, an dem der Patient weniger aktiv ist (z. B. vor dem Schlafengehen). Leichte Depressionen können mit pharmakologischen Mitteln behandelt werden. Der Arzt sollte jedoch auf anhaltende oder schwere Depressionen oder emotionale Labilität achten. Kurzfristige Medikamentenpausen helfen dabei, den Beitrag von Interferon zur Entwicklung affektiver Störungen zu ermitteln. Wenn eines der INFb-Medikamente nicht vertragen wird, kann der Patient auf ein anderes Medikament umgestellt werden.

Die Expertengruppe schlug vor, dass Interferon 1b bei Patienten nützlich sein könnte, die Hilfe benötigen oder ihre Bewegungsfähigkeit verloren haben, sowie bei Patienten mit einem progredient-rezidivierenden Verlauf und über 50 Jahren.

Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, wird empfohlen, das Arzneimittel während der ersten 2–4 Behandlungswochen in der halben Dosis zu verabreichen, 4 Stunden vor der Injektion, zum Zeitpunkt der Injektion und 4 Stunden nach der Injektion ein Antipyretikum/Analgetikum (Paracetamol, Aspirin oder ein anderes nichtsteroidales Antirheumatikum) zu verschreiben und das Arzneimittel abends zu verabreichen. Den Patienten sollte die richtige Injektionstechnik beigebracht werden.

Bei einem leichten Anstieg der Transaminaseaktivität kann das Medikament vorübergehend abgesetzt werden, bis es wieder das Ausgangsniveau erreicht. Danach wird die Behandlung mit einem Viertel der vollen Dosis fortgesetzt, wobei die Dosis je nach Verträglichkeit anschließend erhöht wird. Bei einem anhaltenden und starken Anstieg der Transaminasewerte (10-mal oder mehr als die Norm) muss das Medikament abgesetzt werden.

Bei Patienten, die seit einem Jahr kontinuierlich behandelt werden, ist bei häufigeren Exazerbationen oder einer sonstigen Verschlechterung ihres Zustands ein neutralisierender Antikörpertest angezeigt (das Testkit wird vom Veleh-Labor hergestellt). Zwei positive Ergebnisse im Abstand von drei Monaten weisen auf die Produktion neutralisierender Antikörper hin.

Leichtere Depressionen können mit Antidepressiva und Psychotherapie behandelt werden. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer können hilfreich sein, da sie weniger Müdigkeit verursachen.

Bei leichten Reaktionen an der Injektionsstelle kann die Behandlung fortgesetzt werden. Regelmäßig sollte eine qualifizierte medizinische Fachkraft die korrekte Verabreichung der Injektionen überprüfen. Hautnekrosen an den Injektionsstellen oder andere schwere Reaktionen an den Injektionsstellen (z. B. Fasziitis) erfordern ein vorübergehendes oder vollständiges Absetzen des Arzneimittels.

Neutralisierende Antikörper gegen cIFN/f. Neutralisierende Antikörper kommen sowohl bei cIFNbeta1b als auch bei cIFNb1a vor. In klinischen Studien wurden bei 38 % der mit cIFNbeta1b behandelten Patienten neutralisierende Antikörper nachgewiesen. Die Häufigkeit von Exazerbationen bei Patienten mit Antikörpern ist gleich oder höher als die Häufigkeit von Exazerbationen in der Placebogruppe. Der Prozentsatz an Patienten mit neutralisierenden Antikörpern ist bei Patienten, die mit cIFNb1b in Dosen von 1,6 MME und 8 MME behandelt wurden, ungefähr gleich hoch. Unerwünschte Ereignisse traten bei Patienten mit Antikörpern mit der gleichen Häufigkeit auf wie bei Patienten, bei denen keine Antikörper nachgewiesen wurden. Bei Patienten, die mit cIFNb behandelt werden, wird empfohlen, eine Untersuchung auf neutralisierende Antikörper durchzuführen, wenn die Behandlung ein Jahr lang fortgesetzt wird und häufige Exazerbationen auftreten oder ein Fortschreiten der Krankheit beobachtet wird. Wenn das Ergebnis der ersten Untersuchung positiv oder fraglich ist, wird eine Wiederholungsuntersuchung nach 3 Monaten empfohlen.

Bei der Behandlung mit INFb1a wurden neutralisierende Antikörper bei 14 % der Patienten bis zum Ende des ersten Studienjahres und bei 22 % der Patienten bis zum Ende des zweiten Studienjahres nachgewiesen – in der Placebogruppe hingegen nur bei 4 %. Vorläufigen Daten zufolge nimmt bei Nachweis neutralisierender Antikörper auch die Wirksamkeit von INFb1a sowohl klinisch als auch anhand von MRT-Daten ab.

Es wurde festgestellt, dass das Risiko von Exazerbationen zu Beginn der INFb-Behandlung steigt, möglicherweise aufgrund der Induktion der INFy-Sekretion. Diese Annahme basiert auf Daten, die einen Anstieg der Anzahl INFy-sezernierender mononukleärer Zellen im peripheren Blut zeigen, der in den ersten 2 Monaten nach Beginn der INFb-1b-Behandlung festgestellt wird. In den ersten 3 Monaten der INFb-1a-Behandlung wird auch eine Zunahme der Häufigkeit von Exazerbationen und das Auftreten neuer Herde im MRT beobachtet. In einer klinischen Studie mit INFbSh wurde bereits 2 Monate nach Behandlungsbeginn eine Abnahme der Häufigkeit von Exazerbationen beobachtet.

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