Klinische Bedeutung der endothelialen Dysfunktion bei Kindern mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Bronchialasthma

Asthma bronchiale (BA) ist eine der häufigsten Erkrankungen im Kindesalter. Epidemiologische Studien der letzten Jahre zeigen, dass 5 bis 10 % der Kinder an dieser Krankheit leiden, und diese Zahl steigt jährlich. Die erhöhte Sterblichkeit durch Asthma bronchiale und die Zahl der Krankenhausaufenthalte in pädiatrischen Einrichtungen geben ebenfalls Anlass zur Sorge. In den letzten Jahren hat die endotheliale Dysfunktion das große Interesse der Forscher geweckt, die die Mechanismen der Entwicklung von Asthma bronchiale untersuchen. Das Endothel ist eine metabolisch aktive, hochspezialisierte Monoschicht von Zellen, die alle Gefäße des menschlichen Körpers auskleidet. Endothelzellen reagieren spezifisch auf verschiedene molekulare Signale und erfüllen eine Reihe von Funktionen, darunter Transport, Barriere, Beteiligung am Stoffwechsel der extrazellulären Matrix, Biosynthese verschiedener Zytokine, Angiogenese, Regulierung von Blutgerinnungsprozessen, Gefäßtonus und immun-entzündlichen Reaktionen, Beteiligung an der Produktion und dem Stoffwechsel von Stickstoffmonoxid. Das Endothel ist an der Regulierung des systemischen und pulmonalen Gefäßtonus beteiligt, indem es vasodilatatorische und vasokonstriktorische Substanzen bildet und freisetzt, insbesondere Endothelin-1 und den Endothel-abhängigen Relaxationsfaktor Stickstoffmonoxid (NO). Eine Funktionsstörung des Endothels, die unter dem Einfluss schädigender Einflüsse (mechanisch, infektiös, metabolisch, Immunkomplex usw.) auftritt, ändert die Richtung seiner endokrinen Aktivität abrupt ins Gegenteil: Es werden Vasokonstriktoren, Endotheline und Koagulantien gebildet. Eine Funktionsstörung des Endothels stört das Verhältnis zwischen NO (Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulans, Vasodilatator) und Peroxynitrat, einem Metaboliten von NO, was den oxidativen Stress erhöht und verschiedene pathophysiologische Reaktionen auslöst. In den letzten zehn Jahren haben Forscher die schädigende Wirkung proinflammatorischer Zytokine (IL-1-β, TNF-a, IL-8 usw.) auf das Gefäßendothel hervorgehoben, die eine Kaskade von Prozessen auslösen, die von lokaler Vasokonstriktion und Freisetzung von Wachstumsfaktoren bis hin zu Prozessen des Umbaus der Gefäßwände reichen. In dieser Hinsicht ist die Frage der Beziehung zwischen immun-entzündlicher Aktivierung und dem Zustand des Gefäßendothels bei Patienten mit Asthma bronchiale von besonderem Interesse. Eine endotheliale Dysfunktion gilt als einer der möglichen pathogenetischen Mechanismen für die Entwicklung von Asthma bronchiale. Morphologisch weisen Patienten mit Asthma bronchiale eine Vergrößerung des Querschnitts der submukösen Schicht der Blutgefäße, eine Zunahme der Gefäßzahl in den Wänden der Atemwege und eine Verdickung der Intima auf. Ähnliche Elemente des Umbaus werden bereits in der Kindheit vor dem Hintergrund eines leichten Verlaufs von Asthma bronchiale festgestellt.

Die Mechanismen der endothelialen Dysfunktion und des Gefäßumbaus in den Atemwegen sind noch immer unzureichend verstanden, was eine Voraussetzung für unsere Studie war.

Ziel der Arbeit war es, die Funktion des Endothels bei Kindern mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale in der Phase der Exazerbation und Remission zu untersuchen.

Insgesamt wurden 147 erkrankte Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren untersucht. Je nach nosologischer Form und Schwere der Erkrankung wurden die Kinder in Gruppen eingeteilt: Patienten mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis (Gruppe 1), intermittierendem Asthma bronchiale (Gruppe 2), anhaltendem Asthma bronchiale leichten Grades (Gruppe 3), anhaltendem Asthma bronchiale mittleren oder schweren Schweregrades (Gruppe 4) während einer Verschlimmerung der Erkrankung (Untergruppen 1A, 2A, 3A, 4A) und in der Remissionsphase (Untergruppen 1B, 2B, 3B, 4B).

Der Endothelin-1-Spiegel (ET-1) im Blut wurde mittels Enzymimmunoassay unter Verwendung von Standardreagenzien der DRG (USA) bestimmt. NO im Blut wurde anhand der Konzentration der Endmetaboliten (Nitrite (NO2) / Nitrate (NO3)) mittels kalorimetrischer Methode unter Verwendung von Griess-Reagenzien bestimmt. Die Doppler-Echokardiographie des Herzens und der Blutgefäße wurde mit dem Ultraschallgerät AU 3 Partner von Esaote Biomedica (Italien) durchgeführt, wobei der durchschnittliche Druck in der Lungenarterie nach Kitobataka gemessen wurde. Die Kontrollgruppe umfasste 13 praktisch gesunde Kinder gleichen Alters ohne Anzeichen akuter oder chronischer Erkrankungen.

Die statistische Analyse der Daten wurde mit den Statistikpaketen Excel für Windows und Statistica 7.0 für Windows durchgeführt.

Da bei gesunden Kindern keine Daten zur Bedeutung der Ausprägungen der für die Studie ausgewählten Indikatoren vorliegen, wurden zur Bestimmung der normativen Parameter Kinder der Kontrollgruppe untersucht.

Die Phase der Verschlimmerung von Asthma bronchiale und rezidivierender obstruktiver Bronchitis war durch Lungenventilationsstörungen unterschiedlichen Schweregrades gekennzeichnet. Ventilationsstörungen führen bekanntlich zur Entwicklung einer alveolären Hypoxie, die den Zustand der Endothelfunktion beeinträchtigen kann.

Bei der Beurteilung der Parameter während der Exazerbationsphase stieg der Spiegel des vasokonstriktorischen Faktors ET-1 in allen Gruppen signifikant an und war in der Gruppe der Kinder mit schwerem und mittelschwerem Asthma bronchiale (Untergruppe 4A) am höchsten. Der Krankheitsverlauf in Untergruppe 4A war durch ausgeprägte obstruktive Ventilationsstörungen gekennzeichnet, die zu einer alveolären Hypoxie führten, die ein starker Induktor von ET-1 ist. Neben der induzierenden Rolle der Hypoxie ist diese Patientengruppe durch ausgeprägte immunpathologische Reaktionen sowohl hinsichtlich ihrer Intensität als auch ihrer Dauer gekennzeichnet, die auch zu einer stärkeren Freisetzung von ET-1 durch das Gefäßendothel beitragen.

Die durchgeführte Analyse von Mehrfachvergleichen mit der Kruskal-Wallis-Methode ergab ein hochsignifikantes Kriterium H (H = 38,02, p = 0,0001), das die Annahme zulässt, dass sich die statistischen Merkmale der ET-1-Werte bei Patienten verschiedener Untergruppen während der Exazerbationsphase signifikant voneinander unterscheiden und ihr Niveau von der Zugehörigkeit des Patienten zu einer bestimmten Untergruppe abhängt. Da die Patienten nach Schwere der Erkrankung in Gruppen eingeteilt wurden, können wir von einem Zusammenhang zwischen dem ET-1-Spiegel und der Schwere der Erkrankung sprechen.

So war in Untergruppe 1A die endotheliale Dysfunktion durch einen mäßigen Anstieg der ET-1-Werte und einen Abfall der Nitrat- und Nitritwerte im Blut gekennzeichnet. Bei Patienten der Untergruppen 2A und 3A (leichtes Asthma bronchiale) kam es vor dem Hintergrund eines mäßigen Anstiegs der ET-1-Werte (0,1–0,13 ng/ml) zu einem signifikanten Abfall der Nitritwerte (4,44–4,64 μmol/l) im Vergleich zur Kontrolle und Angleichung der NO-Stoffwechselindikatoren aufgrund eines relativen Anstiegs der Nitratwerte (31,54–33,48 μmol/l). Dieses Ungleichgewicht kann als prognostisch ungünstig angesehen werden, da ein Anstieg der Nitratwerte mit einer erhöhten Lipidperoxidation, hochaktiven freien Radikalen und einer erhöhten Aktivität der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) in der glatten Gefäßmuskulatur und den Makrophagen einhergeht. Bei Patienten der Untergruppe 4A mit schwerem Asthma bronchiale war das Ungleichgewicht noch ausgeprägter: Vor dem Hintergrund eines hohen ET-1-Spiegels (bis zu 0,2 ng/ml) wurde eine stärkere Hemmung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) festgestellt, die sich in einer Abnahme des Nitritspiegels (6,19 μmol/l) und einer ausgeprägten Aktivierung von iNOS äußerte, was zu einem Anstieg des Nitratspiegels und der gesamten NO-Metaboliten im Vergleich zur Kontrollgruppe führte.

Um das Vorhandensein einer funktionalen Beziehung zwischen dem ET-1-Spiegel und den Indikatoren, die den Verlauf chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen charakterisieren, festzustellen, wurde ein multiples lineares Regressionsverfahren mit schrittweisem Ausschluss unbedeutender Variablen verwendet. Als Ergebnis der Analyse wurde ein mathematisches Modell erhalten:

ET-1 = -0,00368 + (0,0142 x Krankheitsdauer) + (0,00532 x PLA), mit R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Der multiple Regressionskoeffizient R spiegelt das Vorhandensein einer statistisch signifikanten Beziehung zwischen dem ET-1-Spiegel und unabhängigen Variablen (Krankheitsdauer) sowie dem mittleren pulmonalarteriellen Druck (PLA) wider. Gleichzeitig lässt der Determinationskoeffizient R2 die Aussage zu, dass der Anstieg des ET-1-Spiegels um 52,5 % auf eine Änderung des Niveaus der unabhängigen Variablen dieser Gleichung zurückzuführen ist, nämlich der Krankheitsdauer (p = 0,008) und des PLA (p = 0,022).

Bei der Beurteilung des NO-Stoffwechsels anhand seiner Endmetaboliten (Nitrite, Nitrate) bei Kindern in Untergruppen fällt auf, dass er sich in verschiedene Richtungen verändert. Bei Patienten der Untergruppe 1A mit Exazerbation einer rezidivierenden obstruktiven Bronchitis wurde ein Rückgang der NO-Metaboliten – sowohl Nitrite als auch Nitrate – festgestellt, was auf einen Mangel der NO-abhängigen Endothelfunktion hindeutete, wobei der Nitritspiegel am stärksten abnahm. Gegenwärtig gilt der Nitritspiegel im Blut als Prädiktor der endothelialen eNOS-Aktivität. Dies deutet auf eine ausgeprägte Hemmung der eNO-Synthetase, eine schwache iNO-Reaktion hin.

Während der Remissionsphase blieb der ET-1-Spiegel in allen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe moderat erhöht im Bereich von 0,05–0,15 ng/ml und war in Untergruppe 4B mit 0,15 ng/ml am stärksten erhöht. Solche ET-1-Werte deuten darauf hin, dass Untergruppe 4B im Vergleich zu anderen Untergruppen den höchsten Stoffwechsel an vasokonstriktorischen Faktoren (ET-1) im Gefäßendothel aufweist. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass Patienten mit schwerem Asthma bronchiale latente obstruktive Veränderungen der Funktion der äußeren Atmung, alveoläre Hypoxie, aufweisen, die die höchste ET-1-Freisetzung durch Endothelzellen stimulieren.

Das hochsignifikante Kruskal-Wallis-Kriterium H (H = 34,68, ^ = 0,0001), das durch Mehrfachvergleiche ermittelt wurde, berechtigt zu der Annahme, dass sich die statistischen Charakteristika der ET-1-Indikatoren verschiedener Untergruppen signifikant voneinander unterscheiden und ihr Niveau von der Zugehörigkeit des Patienten zu der einen oder anderen Gruppe abhängt. Daher kann, wie in der Phase der Exazerbation, von einem Zusammenhang zwischen dem ET-1-Spiegel und der Schwere der Erkrankung gesprochen werden.

Eine zusätzliche Analyse der Korrelation zwischen dem ET-1-Spiegel und den Verlaufsindikatoren chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen ergab das Vorhandensein einer zuverlässigen direkten Beziehung zwischen dem ET-1-Spiegel und PLA (r = +0,38, p < 0,014) bei Patienten in der Remissionsphase.

Der NO-Stoffwechsel verhält sich in den untersuchten Gruppen unterschiedlich. In der Gruppe der Kinder mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis (Untergruppe 1B) ist ein Anstieg des Nitritspiegels im Blut auf 5,48 μmol/l festzustellen, obwohl dieser im Vergleich zur Kontrollgruppe niedrig bleibt, und ein deutlicher Anstieg des Nitratspiegels auf 41,45 μmol/l, was als kompensatorische Reaktion auf den endothelialen NO-Mangel angesehen werden kann. In den Gruppen der Kinder mit leichtem Asthma bronchiale wurde ein moderater Anstieg der Nitrite auf 5,6–6,45 μmol/l (niedriger als in der Kontrollgruppe) festgestellt. Dies kann als erhöhte eNOS-Aktivität und schützende Wirkung der NO-Metaboliten angesehen werden. Das ausgeprägteste Ungleichgewicht im NO-Stoffwechsel wurde bei Kindern der Untergruppe 4B festgestellt, das sich in einem niedrigeren Nitritspiegel im Vergleich zur Exazerbationsphase und einem Anstieg des Nitratspiegels äußerte. Diese Daten können auf eine ausgeprägte Unterdrückung von eNOS selbst während der Remission und anhaltender pathologischer Aktivität von iNOS hinweisen.

Als Ergebnis der durchgeführten Untersuchungen können folgende Schlussfolgerungen gezogen werden.

Bei Kindern mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale wurden Veränderungen der Spiegel endothelabhängiger Faktoren (ET-1- und NO-Metaboliten) in Abhängigkeit vom Stadium und Schweregrad der Erkrankung festgestellt.

In der akuten Phase der Erkrankung zeigten Patienten aller Untergruppen einseitige Veränderungen in Form eines Anstiegs des ET-1-Spiegels, wobei die ausgeprägtesten Veränderungen bei Patienten mit schwerem und mittelschwerem Asthma bronchiale bis zu einem Wert von 0,2 ng/ml auftraten.

Das Bestehen eines funktionellen Zusammenhangs zwischen dem ET-1-Spiegel und Indikatoren, die den Verlauf einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (Dauer der Erkrankung) charakterisieren, und der Höhe des durchschnittlichen Drucks in der Lungenarterie bei Patienten mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale während einer Verschlimmerung der Erkrankung wurde nachgewiesen.

Die Veränderungen der Konzentrationen der NO-Metaboliten (Nitrate, Nitrite) waren multidirektionaler Natur und bestanden in einer anhaltenden Abnahme der Nitrite in den Phasen der Exazerbation und Remission sowie einer Zunahme der Nitratkonzentrationen, vor allem bei schwerem Asthma bronchiale.

Bei Patienten mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale wurde eine endotheliale Dysfunktion festgestellt, die bei Patienten im akuten Stadium stärker ausgeprägt war und sich in Form von Vasokonstriktion, einem Anstieg der durchschnittlichen PLA und des ET-1-Spiegels äußerte, dessen Synthese durch Hypoxie und pathoimmunologische Reaktionen induziert wurde. Gleichzeitig ist ein niedriger Spiegel des NO-Metaboliten (Nitrit) mit der Hemmung der endothelialen NO-Synthetase verbunden, und ein Anstieg des Nitratspiegels ist mit der Produktion von pathogenem NO (induzierbarem NO) verbunden, das als Faktor dienen könnte, der zur Zerstörung des Endothels und zur Aufrechterhaltung des pathologischen Prozesses in der Lunge führt.

VV Polyakov, Prof. AS Senatorova. Klinische Bedeutung der endothelialen Dysfunktion bei Kindern mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale // International Medical Journal Nr. 4 2012

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