Alpha1-Antitrypsin-Mangel

Alpha-1-Antitrypsinmangel ist ein angeborener Mangel der überwiegend pulmonalen Antiprotease Alpha-1-Antitrypsin. Er führt bei Erwachsenen zu vermehrter Gewebezerstörung und Emphysem. Eine Ansammlung von anormalem Alpha-1-Antitrypsin in der Leber kann bei Kindern und Erwachsenen Lebererkrankungen verursachen. Ein Serum-Antitrypsinspiegel von unter 11 mmol/l (80 mg/dl) bestätigt die Diagnose. Die Behandlung des Alpha-1-Antitrypsinmangels umfasst Raucherentwöhnung, Bronchodilatatoren, frühzeitige Infektionsbehandlung und in manchen Fällen eine Alpha-1-Antitrypsin-Ersatztherapie. Schwere Lebererkrankungen können eine Transplantation erforderlich machen.

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Epidemiologie des Alpha1-Antitrypsin-Mangels

Mehr als 95 % der Menschen mit schwerem Alpha-1-Antitrypsinmangel und Emphysem sind homozygot für das Z-Allel (PI*ZZ) und haben Alpha-1-Antitrypsinwerte von etwa 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung beträgt 1 zu 1.500–5.000. Nordeuropäer mit weißer Hautfarbe sind am stärksten betroffen; das Z-Allel ist bei Asiaten und Schwarzen selten. Obwohl Emphyseme bei PI*ZZ-Patienten häufig sind, entwickeln viele homozygote Nichtraucher kein Emphysem; bei denen COPD in der Familienanamnese vorkommt. PI*ZZ-Raucher haben eine kürzere Lebenserwartung als PI*ZZ-Nichtraucher, und beide haben eine kürzere Lebenserwartung als Nichtraucher und PI*MM-Raucher. Nichtraucher-PI*MM-Heterozygote haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, im Laufe der Zeit einen schnelleren FEV-Abfall zu entwickeln als normale Personen.

Weitere seltene Phänotypen sind PI*SZ und zwei Typen mit nicht exprimierten Allelen, PI*Z-null und PI*null-null. Der Null-Phänotyp führt zu nicht nachweisbaren Alpha-1-Antitrypsin-Serumspiegeln. Bei seltenen Mutationen können normale Serumspiegel von Alpha-1-Antitrypsin mit niedriger Funktion nachgewiesen werden.

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Was verursacht einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel?

Alpha-1-Antitrypsin ist ein Inhibitor der neutrophilen Elastase (Antiprotease), dessen Hauptfunktion darin besteht, die Lunge vor proteasebedingter Gewebezerstörung zu schützen. Der größte Teil des Alpha-1-Antitrypsins wird von Leberzellen und Monozyten synthetisiert und passiv über den Blutkreislauf in die Lunge verteilt; ein Teil wird sekundär von Alveolarmakrophagen und Epithelzellen produziert. Die Proteinstruktur (und damit die Funktionalität) und die Menge des zirkulierenden Alpha-1-Antitrypsins werden durch die kodominante Expression der elterlichen Allele bestimmt; mehr als 90 verschiedene Allele wurden identifiziert und durch den Phänotyp des Proteaseinhibitors (PI*) charakterisiert.

Die Vererbung bestimmter Allelvarianten führt zu Veränderungen in der Struktur des Alpha-1-Antitrypsin-Moleküls, was zu dessen Polymerisation und Retention in Hepatozyten führt. Die Ansammlung abweichender Alpha-1-Antitrypsin-Moleküle in der Leber verursacht bei 10–20 % der Patienten eine cholestatische Gelbsucht bei Neugeborenen; bei den übrigen wird das abnorme Protein wahrscheinlich zerstört, wobei der genaue Schutzmechanismus noch nicht vollständig verstanden ist. Etwa 20 % der neonatalen Leberschädigungen entwickeln im Kindesalter eine Leberzirrhose. Etwa 10 % der Patienten ohne Lebererkrankung im Kindesalter entwickeln im Erwachsenenalter eine Leberzirrhose. Eine Leberbeteiligung erhöht das Risiko für Leberkrebs.

In der Lunge erhöht ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel die Aktivität der neutrophilen Elastase, was zur Zerstörung des Lungengewebes und damit zu einem Emphysem beiträgt (insbesondere bei Rauchern, da Zigarettenrauch auch die Proteaseaktivität erhöht). Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wird für 1–2 % aller COPD-Fälle verantwortlich gemacht.

Andere Erkrankungen, die möglicherweise mit Alpha-1-Antitrypsin-Varianten in Zusammenhang stehen, sind Pannikulitis, lebensbedrohliche Blutungen (aufgrund einer Mutation, die die hemmende Wirkung von Alpha-1-Antitrypsin von der neutrophilen Elastase auf einen Gerinnungsfaktor umleitet), Aneurysmen, Colitis ulcerosa und Glomerulonephritis.

Symptome eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels

Säuglinge mit Lebererkrankungen leiden in der ersten Lebenswoche an cholestatischer Gelbsucht und Hepatomegalie; die Gelbsucht verschwindet in der Regel im Alter von zwei bis vier Monaten. Eine Leberzirrhose kann sich im Kindes- oder Erwachsenenalter entwickeln.

Alpha-1-Antitrypsinmangel verursacht normalerweise früh ein Emphysem; die Symptome des Alpha-1-Antitrypsinmangels sind die gleichen wie die der COPD. Eine Lungenbeteiligung tritt bei Rauchern früher auf als bei Nichtrauchern, entwickelt sich aber in beiden Fällen selten vor dem 25. Lebensjahr. Der Schweregrad der Lungenbeteiligung ist sehr unterschiedlich; bei manchen PI*ZZ-Rauchern ist die Lungenfunktion gut erhalten, bei manchen PI*ZZ-Nichtrauchern kann sie stark beeinträchtigt sein. In Bevölkerungsstudien identifizierte PI*ZZ-Personen (d. h. solche ohne Symptome oder Lungenerkrankung) haben eine bessere Lungenfunktion, unabhängig davon, ob sie rauchen oder nicht, als identifizierte Patienten (die identifiziert werden, weil sie eine Lungenerkrankung haben). Personen in der nicht identifizierten Gruppe mit schwerem Antitrypsinmangel, die nie geraucht haben, haben eine normale Lebenserwartung und nur eine geringe Abnahme der Lungenfunktion. Atemwegsobstruktionen kommen häufiger bei Männern und bei Personen mit Asthma, wiederkehrenden Atemwegsinfektionen, beruflicher Staubbelastung und Lungenerkrankungen in der Familie vor. Die häufigste Todesursache bei Alpha-1-Antitrypsinmangel ist ein Emphysem, gefolgt von einer Leberzirrhose, oft in Verbindung mit Leberkrebs.

Pannikulitis, eine entzündliche Erkrankung der Weichteile unter der Haut, zeigt sich in Form von verhärteten, empfindlichen, verfärbten Flecken oder Knötchen, normalerweise an der Unterbauchdecke, am Gesäß und an den Oberschenkeln.

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Diagnose eines Alpha1-Antitrypsin-Mangels

Ein Alpha-1-Antitrypsinmangel wird bei Rauchern vermutet, die vor dem 45. Lebensjahr ein Emphysem entwickeln; bei nicht berufstätigen Nichtrauchern, die in jedem Alter ein Emphysem entwickeln; bei Patienten mit überwiegendem Unterlappenemphysem (basierend auf einer Röntgen-Thoraxaufnahme); bei Patienten mit Emphysem in der Familienanamnese oder ungeklärter Leberzirrhose; bei Patienten mit Pannikulitis; bei Neugeborenen mit Gelbsucht oder erhöhten Leberenzymen; und bei allen Patienten mit ungeklärter Lebererkrankung. Die Diagnose wird durch Messung des Alpha-1-Antitrypsin-Serumspiegels (< 80 mg/dl oder < 11 μmol/l) bestätigt.

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Behandlung von Alpha1-Antitrypsin-Mangel

Die Behandlung der pulmonalen Form der Erkrankung erfolgt mit gereinigtem humanem Alpha1-Antitrypsin (60 mg/kg intravenös über 45–60 Minuten einmal wöchentlich oder 250 mg/kg über 4–6 Stunden einmal monatlich), wodurch der Alpha1-Antitrypsinspiegel im Serum über dem schützenden Zielwert von 80 mg/dl (35 % des Normalwerts) gehalten werden kann. Da ein Emphysem zu dauerhaften strukturellen Veränderungen führt, kann die Therapie die geschädigte Lungenstruktur oder -funktion nicht verbessern, sondern soll das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten. Die Behandlung eines Alpha1-Antitrypsinmangels ist extrem teuer und daher Patienten vorbehalten, die Nichtraucher sind, leichte bis mittelschwere Lungenfunktionsstörungen und einen Alpha1-Antitrypsinspiegel im Serum von < 80 mg/dl (< 11 μmol/l) aufweisen. Die Behandlung eines Alpha1-Antitrypsinmangels ist bei Patienten mit schwerer Erkrankung oder mit normalem bzw. heterozygotem Phänotyp nicht angezeigt.

Raucherentwöhnung, die Einnahme von Bronchodilatatoren und die frühzeitige Behandlung von Atemwegsinfektionen sind besonders wichtig für Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und Emphysem. Experimentelle Medikamente wie Phenylbuttersäure, die den Stoffwechsel abnormaler Antitrypsin-Proteine in Hepatozyten umkehren und so die Proteinfreisetzung stimulieren können, werden derzeit untersucht. Bei Patienten mit schwerem Mangel unter 60 Jahren sollte eine Lungentransplantation in Erwägung gezogen werden. Die Lungenvolumenreduktion zur Behandlung von Emphysemen bei Antitrypsin-Mangel ist umstritten. Gentherapie wird derzeit untersucht.

Die Behandlung von Lebererkrankungen ist wirksam. Eine Enzymersatztherapie ist jedoch wirkungslos, da der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel durch einen gestörten Stoffwechsel und nicht durch einen Enzymmangel verursacht wird. Bei Patienten mit Leberversagen kann eine Lebertransplantation durchgeführt werden.

Die Behandlung der Pannikulitis ist nicht gut entwickelt. Zum Einsatz kommen Glukokortikoide, Malariamedikamente und Tetrazykline.

Wie ist die Prognose bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel?

Die Prognose eines Alpha-1-Antitrypsinmangels ist unterschiedlich und hängt hauptsächlich vom Grad der Lungenschädigung ab.