Störung des Methioninstoffwechsels

Eine Reihe von Defekten im Methioninstoffwechsel führen zur Ansammlung von Homocystein (und seinem Dimer Homocystin) mit nachteiligen Auswirkungen, darunter eine Neigung zu Thrombosen, Linsenverlagerungen sowie Erkrankungen des Nervensystems und des Skeletts.

Homocystein ist ein intermediärer Metabolit von Methionin; es wird entweder zu Methionin remethyliert oder in der Transsulfurierungskaskade mit Serin zu Cystathionin und anschließend zu Cystein kombiniert. Cystein wird anschließend zu Sulfit, Taurin und Glutathion metabolisiert. Verschiedene Defekte bei der Remethylierung oder Transsulfurierung können zur Akkumulation von Homocystein führen, das wiederum die Ursache von Krankheiten ist.

Der erste Schritt im Methioninstoffwechsel ist dessen Umwandlung in Adenosylmethionin; hierfür ist das Enzym Methioninadenosyltransferase erforderlich. Ein Mangel an diesem Enzym führt zu erhöhten Methioninspiegeln, die klinisch nicht relevant sind, außer dass sie beim Neugeborenenscreening auf Homocystinurie zu falsch-positiven Ergebnissen führen.

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Klassische Homocystinurie

Homocystinurie ist eine Erkrankung, die auf einem Mangel an Cystathionin-Beta-Synthetase beruht. Diese katalysiert die Bildung von Cystathion aus Homocystein und Serin und wird autosomal-rezessiv vererbt. Homocystein akkumuliert und dimerisiert zu Homocysteindisulfid, das im Urin ausgeschieden wird. Da die Remethylierung nicht beeinträchtigt ist, wird ein Teil des überschüssigen Homocysteins in Methionin umgewandelt, das sich im Blut anreichert. Überschüssiges Homocystein begünstigt Thrombosen und wirkt sich negativ auf das Bindegewebe (wahrscheinlich über Fibrillin), insbesondere der Augen und des Skeletts, aus. Thrombosen und direkte Exposition können negative Auswirkungen auf das Nervensystem haben.

Arterielle und venöse Thromboembolien können in jedem Alter auftreten. Viele Patienten leiden an einer Linsensubluxation (Ectopia lentis), geistiger Behinderung und Osteoporose. Patienten können einen Marfan-ähnlichen Phänotyp aufweisen, obwohl sie in der Regel nicht groß sind.

Die Diagnose erfolgt durch ein Neugeborenen-Screening auf erhöhten Methioninspiegel im Serum; erhöhte Homocysteinwerte im Plasma bestätigen die Diagnose. Enzymtests in Hautfibroblasten werden ebenfalls durchgeführt. Die Behandlung erfolgt durch eine methioninarme Diät und hochdosiertes Pyridoxin (ein Kofaktor der Cystathioninsynthetase) 100–500 mg p.o. einmal täglich. Da etwa die Hälfte der Patienten allein auf hochdosiertes Pyridoxin anspricht, verzichten manche Ärzte bei diesen Patienten auf eine Methionin-Einschränkung. Betain (Trimethylglycin), das die Remethylierung fördert, kann ebenfalls zur Senkung des Homocysteinspiegels beitragen; die Dosis beträgt 100–120 mg/kg p.o. zweimal täglich. Folsäure 500–1000 µg einmal täglich wird ebenfalls verabreicht. Die geistige Entwicklung ist bei frühzeitigem Behandlungsbeginn normal oder nahezu normal.

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Andere Formen der Homocystinurie

Verschiedene Defekte im Remethylierungsprozess können zu Homocystinurie führen. Zu den Defekten gehören Methioninsynthase- (MS) und MC-Reduktase- (MCP)-Mangel, unzureichende Methylcobalamin- und Adenosylcobalamin-Zufuhr sowie ein Mangel an Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR, die zur Bildung von 5-Methylentetrahydrofolat benötigt wird, welches wiederum für die Wirkung der Methioninsynthase notwendig ist). Da Methionin bei diesen Formen der Homocystinurie nicht erhöht ist, werden sie im Neugeborenen-Screening nicht erkannt.

Die Symptome ähneln denen anderer Formen der Homocystinurie. Darüber hinaus sind MS und MCP-Mangel mit neurologischen Beeinträchtigungen und megaloblastischer Anämie verbunden. Die klinischen Manifestationen eines MTHFR-Mangels variieren und umfassen geistige Behinderung, Psychose, Schwäche, Ataxie und Spastik.

Die Diagnose eines MS- und MSR-Mangels wird durch das Vorliegen einer Homocystinurie und einer megaloblastischen Anämie nahegelegt und durch DNA-Tests bestätigt. Bei Cobalamin-Defekten werden interregionale Anämie und Methylmalonazidurie festgestellt. Ein MTHFR-Mangel wird durch DNA-Tests diagnostiziert.

Die Ersatztherapie erfolgt mit Hydroxycobalamin 1 mg intramuskulär einmal täglich (bei Patienten mit einem Defekt an MS, MCP und Cobalamin) und Folsäure in Dosierungen wie bei klassischer Homocystinurie.

Zystathioninurie

Ursache dieser Erkrankung ist ein Mangel an Cystathionase, die Cystathionin in Cystin umwandelt. Die Anreicherung von Cystathionin führt zu einer erhöhten Ausscheidung im Urin, ohne dass es zu klinischen Symptomen kommt.

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Sulfitoxidasemangel

Sulfitoxidase wandelt Sulfit im letzten Schritt des Cystein- und Methioninabbaus in Sulfat um; hierfür wird der Kofaktor Molybdän benötigt. Ein Mangel an entweder dem Enzym oder dem Kofaktor führt zu ähnlichen klinischen Manifestationen; beide werden autosomal-rezessiv vererbt. Bei den schwersten Formen entwickeln sich die klinischen Manifestationen in der Neugeborenenperiode und umfassen Krampfanfälle, Hypotonie und Myoklonus, die zum frühen Tod führen. Patienten mit leichteren Formen können klinische Manifestationen entwickeln, die einer Zerebralparese ähneln, und choreiforme Bewegungen aufweisen. Die Diagnose wird durch erhöhte Sulfitwerte im Urin nahegelegt und durch Messung der Enzymwerte in Fibroblasten und der Kofaktorwerte im Lebergewebe bestätigt. Die Behandlung ist unterstützend.

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