Multiple Sklerose - Diagnose

Von besonderem Interesse ist die auf epidemiologischen Daten basierende Hypothese, wonach die klinisch manifeste Multiple Sklerose nur das Endstadium eines Prozesses ist, der lange vor dem Erwachsenenalter beginnt. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese unterscheidet man eine Induktionsphase, die aufgrund des Einflusses eines unbekannten immunogenen externen Faktors bei Menschen mit einer genetischen Veranlagung vor dem 15. Lebensjahr eintritt. Darauf folgt eine asymptomatische Latenzphase, in der Anzeichen einer Demyelinisierung erkennbar sein können, klinisch jedoch keine offensichtlichen Symptome auftreten. Das klinische Debüt („erster Anfall“) der Krankheit kann akut oder subakut verlaufen. Vom Ausbruch der Krankheit bis zu ihrer klinischen Manifestation können 1 bis 20 Jahre vergehen. Manchmal zeigt eine zu anderen Zwecken durchgeführte MRT ein typisches Bild der Demyelinisierung bei einem Patienten, der keine klinischen Manifestationen einer demyelinisierenden Erkrankung aufweist. Mit dem Begriff „latente Multiple Sklerose“ werden auch Fälle beschrieben, bei denen zwar Anzeichen eines demyelinisierenden Prozesses erkennbar sind, dieser sich jedoch klinisch nicht manifestiert.

Eine sorgfältige Anamnese von Patienten mit einem ersten schweren Krankheitsschub kann in der Vergangenheit eine oder mehrere Episoden vorübergehender Symptome aufdecken, wie z. B. leichte Sehstörungen, Taubheitsgefühl oder Kribbeln oder Gangunsicherheit, die zum Zeitpunkt ihres Auftretens möglicherweise nicht als signifikant angesehen wurden. Andere Patienten haben möglicherweise bereits Episoden extremer Müdigkeit oder Konzentrationsschwierigkeiten in der Anamnese.

Der akute Anfall, der den Patienten zum Arzt führt, muss nicht unbedingt mit einem auslösenden Faktor in Zusammenhang stehen. Viele Patienten berichten jedoch von einem vorübergehenden Zusammenhang mit Infektionen, Stress, Traumata oder einer Schwangerschaft. In manchen Fällen erreichen die Symptome ihren Höhepunkt unmittelbar nach dem Auftreten, z. B. beim Aufwachen, manchmal aber auch über einen längeren Zeitraum von Minuten bis Tagen. Patienten berichten oft von einem schleichenden Fortschreiten der Symptome, während ein schlaganfallähnlicher Beginn selten ist.

Das Auftreten von Symptomen der Multiplen Sklerose als Folge des entzündlichen Demyelinisierungsprozesses wird als „Anfall“, „Exazerbation“ oder „Rückfall“ bezeichnet. Der Verlauf, der durch wiederholte Anfälle gekennzeichnet ist, wird als rezidivierend oder remittierend bezeichnet. Der Grad der Genesung (Vollständigkeit der Remission) nach einem Anfall variiert erheblich. In den frühen Stadien der Erkrankung beginnt die Genesung kurz nach Erreichen des Symptomhöhepunkts, wobei der Anfall innerhalb von 6-8 Wochen mit einer vollständigen oder fast vollständigen Genesung endet. In Fällen, in denen sich neurologische Symptome allmählich entwickeln, wird ein chronisch-progredienter Verlauf beobachtet, bei dem eine funktionelle Erholung unwahrscheinlich, aber eine mehr oder weniger langfristige Stabilisierung möglich ist. Der erste Anfall der Multiplen Sklerose muss von der akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM) unterschieden werden, bei der die Demyelinisierungsepisoden nicht wiederkehren.

In einer Studie mit 1096 Patienten wurde ein Zusammenhang zwischen dem Alter der Patienten und der Art des Krankheitsverlaufs festgestellt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Menschen über 40 Jahren häufiger einen progressiven Verlauf mit einer allmählichen Zunahme der Paresen aufweisen.

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Diagnosekriterien für Multiple Sklerose

Es wurden mehrere Klassifikationsschemata für Multiple Sklerose vorgeschlagen, die jedoch alle dieselbe Definition der klinisch signifikanten Multiplen Sklerose liefern. Demnach müssen laut Anamnese oder Untersuchung mindestens zwei Exazerbationen mit Läsionen der weißen Substanz des Zentralnervensystems vorliegen, die zeitlich und örtlich getrennt sind. Daher erfordert die Diagnose von Multipler Sklerose die Feststellung der zeitlichen und räumlichen Verteilung der Herde. Darüber hinaus müssen die Episoden durch Intervalle von mindestens einem Monat voneinander getrennt sein, in denen es zu keiner stetigen Verschlechterung des Zustands kommt und die Symptome nicht durch das Vorhandensein einer einzelnen anatomischen Läsion der Nervenachse erklärt werden können (wie beispielsweise im Fall, wenn okuläre Symptome mit einseitigen kontralateralen motorischen Beeinträchtigungen der Gliedmaßen oder kontralateraler verminderter Sensibilität in Gesicht und Rumpf kombiniert sind und durch eine isolierte fokale Läsion des Hirnstamms verursacht werden können). Eine solche Definition erlaubt es jedoch nicht, eine wiederkehrende Optikusneuritis im selben Auge als separate Episode von Multipler Sklerose zu betrachten.

Diagnostische Kriterien für „klinisch zuverlässige“ Multiple Sklerose nach Schumacher (nach AE Mi11er, 1990)

• Erkrankungsalter von 10 bis 50 Jahren
• Bei der Untersuchung werden objektive neurologische Symptome festgestellt.
• Neurologische Symptome weisen auf eine Schädigung der weißen Substanz des zentralen Nervensystems hin
• Streuung in der Zeit:
  • zwei oder mehr Exazerbationen (mit einer Dauer von mindestens 24 Stunden) im Abstand von mindestens einem Monat (eine Exazerbation ist definiert als das Auftreten neuer Symptome oder eine Verstärkung bereits bestehender Symptome) oder
  • zunehmende Symptome über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten
• Räumliche Desorganisation: Zwei oder mehr voneinander isolierte anatomische Bereiche sind betroffen
• Es gibt keine alternative klinische Erklärung.

Um progressive Formen der Multiplen Sklerose zu erfassen, erfordern die Kriterien eine fortschreitende neurologische Funktionsstörung über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten, ohne dass andere Ursachen vorliegen, die die Symptome erklären könnten. Da es keinen einzelnen spezifischen Test gibt, der Multiple Sklerose genau diagnostizieren kann, wird die Diagnose durch eine Kombination aus klinischen Manifestationen, bildgebenden Verfahren und Labordaten gestellt. Die Begriffe „wahrscheinliche“ und „mögliche“ Multiple Sklerose wurden in die Klassifikation eingeführt, um Fälle zu kennzeichnen, in denen nur ein Anfall oder eine Läsion vorliegt oder Anfälle nicht durch objektive Untersuchungsdaten bestätigt werden können.

Seit der Veröffentlichung dieser Klassifikationen haben mehrere diagnostische Tests die Sensitivität und Spezifität der Multiplen Sklerose-Diagnose erhöht. Der diagnostische Wert von MRT und evozierten Potenzialen wurde bereits diskutiert. Zu den charakteristischsten Veränderungen im Liquor gehört das Vorhandensein intrathekal produzierter Immunglobuline. Der Nachweis erfolgt üblicherweise anhand eines Index, der als Verhältnis des IgG-Spiegels im Liquor zum Serumspiegel, korrigiert um den Immunglobulinspiegel, definiert ist. Ein qualitativer Indikator ist das Vorhandensein oligoklonaler Antikörper im Gammaglobulinspektrum, nachgewiesen durch Immunfixation oder isoelektrische Fokussierung. Die Testergebnisse gelten als positiv, wenn zwei oder mehr Arten oligoklonaler Antikörper im Liquor nachgewiesen werden, die im Serum fehlen. Diese und weitere Tests sind in den von Poser et al. (1983) entwickelten diagnostischen Kriterien für Multiple Sklerose enthalten. Nach Posers Kriterien können paraklinische Daten bei der Bestimmung der räumlichen Verteilung der Läsionen berücksichtigt werden, die für die Diagnose Multiple Sklerose erforderlich ist. Darüber hinaus wurde der Begriff „laborbestätigte“ zuverlässige Multiple Sklerose eingeführt, der in Fällen verwendet wird, in denen die Kriterien für eine „klinisch zuverlässige“ Multiple Sklerose nicht erfüllt sind, jedoch erhöhte IgG-Spiegel oder oligoklonale Antikörper in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden.

Forschungsmethoden, die bei der Diagnose und Behandlungsauswahl bei Patienten mit Multipler Sklerose hilfreich sein können

• Forschungsmethode

1. Abklärungen der MRT des Gehirns und/oder des Rückenmarks
2. T1, T2, Protonendichte, FLAIR, Gadolinium-verstärkte Bilder

• Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit

1. Zytose, Proteinspiegel, Glukose, Syphilis-Test, Neuroborreliose, IgG-Index, oligoklonale Antikörper

• Evozierte Potentiale

1. Visuelle, auditive Potentiale des Hirnstamms, somatosensorische
2. Neuropsychologische Forschung

• Urodynamische Studie
• Serologische Untersuchungen

1. Test auf antinukleäre Antikörper mit extrahierten nukleären Antigenen (rho, 1a, mр), Antikörper gegen Cardiolipin, Anti-Borreliose-Antikörper, Angiotensin-Converting-Enzym und Vitamin-B12-Spiegel

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Diagnostische Bedeutung zusätzlicher Forschungsmethoden

Mehr als 90 % der Patienten mit klinisch signifikanter Multipler Sklerose weisen auffällige MRT-Befunde auf, und mehr als zwei Drittel der Patienten weisen erhöhte Gammaglobulinwerte im Liquor oder oligoklonale Antikörper auf. Obwohl MRT-Befunde zur Bestätigung der Diagnose einer klinisch signifikanten Multiplen Sklerose nicht erforderlich sind, ist die Neurobildgebung bei der Untersuchung von Patienten mit Verdacht auf Multiple Sklerose eine sensitivere Methode als Liquor- oder evozierte Potenzialstudien. Zu den MRT-Kriterien für die Diagnose von Multipler Sklerose gehören:

• das Vorhandensein von drei oder vier Zonen veränderter Signalintensität auf Protonendichte- oder T2-gewichteten Bildern;
• Herde im periventrikulären Bereich;
• Läsionen größer als 5 mm;
• infratentoriellen Herden.

In einer Studie zur Auswertung von MRT-Daten von 1500 Patienten mit klinischen Manifestationen von Multipler Sklerose lag die Spezifität dieser Kriterien bei 96 % und die Sensitivität bei 81 %. Weitere für Multiple Sklerose charakteristische MRT-Veränderungen sind elliptische Läsionen neben den Seitenventrikeln, die senkrecht zur anterior-posterioren Achse des Gehirns ausgerichtet sind und den Dawson-Fingern entsprechen, sowie Läsionen im Corpus callosum neben seiner unteren Kontur.

Liquorindikatoren bei Multipler Sklerose

Gesamtproteingehalt

• Normal bei 60 % der Patienten mit Multipler Sklerose
• > 110 mg/dL – sehr selten

Zytose

• Normal bei 66 %
• > 5 Lymphozyten in 1 ml bei 33%
• Korreliert unterschiedlich mit einer Verschlimmerung

Lymphozyten-Subtypen

• > 80 % CD3+
• CD4+/CD8+-Verhältnis 2:1
• 16-18% B-Lymphozyten
• Plasmazellen werden selten nachgewiesen.

Glukosegehalt

• Normal

Immunglobulin (IgG)

• Inhalt erhöht
• Erhöhter IgG-Index (> 0,7)
• Erhöhte IgG-Syntheserate (> 3,3 mg/Tag)
• Oligoklonale IgG-Antikörper
• Erhöhtes Verhältnis der leichten Kappa-/Lambda-Ketten
• Freie Kappa-Leichtketten

Stoffmarker

• Erhöhter Gehalt an OBM-ähnlichem Material in der aktiven Phase

Diagnosekriterien für Multiple Sklerose

• Klinisch nachgewiesene Multiple Sklerose
  • Zwei Exazerbationen und klinische Manifestationen zweier getrennter Läsionen
  • Zwei Exazerbationen: klinische Manifestationen eines Fokus und paraklinische Anzeichen (CG, MRI, EP) eines anderen Fokus
  • Im Labor bestätigte Multiple Sklerose
• Laborbestätigung – Nachweis oligoklonaler Antikörper (OA) im Liquor oder erhöhte IgG-Synthese (im Serum sollten Antikörperstruktur und IgG-Spiegel normal sein). Andere Ursachen für Veränderungen im Liquor sollten ausgeschlossen werden: Syphilis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, Sarkoidose, diffuse Bindegewebserkrankungen und ähnliche Erkrankungen
  • Zwei Exazerbationen, klinische oder paraklinische Anzeichen einer Läsion und Nachweis von OA oder erhöhten IgG-Werten in der Zerebrospinalflüssigkeit
  • Eine Exazerbation, klinische Anzeichen von zwei getrennten Herden und Nachweis von OA oder erhöhten IgG-Werten in der Zerebrospinalflüssigkeit
  • Eine Exazerbation, klinische Anzeichen eines Fokus, paraklinische Anzeichen eines anderen Fokus und Nachweis von OA oder erhöhten IgG-Werten in der Zerebrospinalflüssigkeit
• Klinisch wahrscheinliche Multiple Sklerose
  • Zwei Exazerbationen und klinische Anzeichen einer Läsion
  • Eine Exazerbation und klinische Anzeichen zweier getrennter Herde
  • Eine Exazerbation, klinische Anzeichen eines Fokus und paraklinische Anzeichen eines anderen Fokus
  • Im Labor bestätigte wahrscheinliche Multiple Sklerose
  • Zwei Exazerbationen und Nachweis von Arthrose oder erhöhten IgG-Werten in der Zerebrospinalflüssigkeit

MRT-Daten haben auch prognostischen Wert bei Personen mit Risiko für Multiple Sklerose, die klinisch einen Schub mit für eine demyelinisierende Erkrankung charakteristischen Symptomen erlebt haben. In diesem Fall sind sowohl das Vorhandensein von Läsionen in der weißen Substanz des Gehirns als auch deren Anzahl prognostisch wertvoll.

Obwohl Bildgebungsdaten des Gehirns und des Rückenmarks eine wichtige Ergänzung zur klinischen Diagnose von Multipler Sklerose darstellen, kann sich die Diagnose nicht allein auf sie stützen. Ihre Fehlinterpretation kann zu Fehldiagnosen führen, da eine Reihe anderer Erkrankungen ähnliche MRT-Befunde aufweisen. Zudem ist die Wahrscheinlichkeit, dass bei Personen über 40 Jahren Hyperintensitäten auf T2-gewichteten Bildern erkannt werden, höher.

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Einige Aspekte der Differentialdiagnose der Multiplen Sklerose

Wichtige klinische und pathomorphologische Varianten demyelinisierender Erkrankungen des Zentralnervensystems sind ADEM und Devics Neuromyelitis optica, die sich in Prognose und Behandlung von der Multiplen Sklerose unterscheiden.

Akute disseminierte Enzephalomyelitis. Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) ist klinisch und pathologisch nicht von einer beginnenden Multiplen Sklerose zu unterscheiden. Eine Differenzierung ist möglich, wenn nach einer akuten Infektionskrankheit oder Impfung eine klinisch isolierte Demyelinisierungsepisode auftritt. Eine ADEM kann jedoch auch ohne einen offensichtlichen auslösenden Faktor auftreten. Die Erkrankung wird am häufigsten durch eine Maserninfektion ausgelöst, seltener nach Windpocken, Röteln, Mumps, Scharlach oder Keuchhusten. ADEM tritt am häufigsten im Kindes- und jungen Erwachsenenalter auf. Die im Rahmen einer ADEM auftretende akute Optikusneuritis ist meist bilateral. Im Liquor cerebrospinalis zeigen sich meist ausgeprägtere entzündliche Veränderungen, darunter eine höhere Zytose, manchmal mit einem Übergewicht an Neutrophilen, und ein höherer Proteingehalt. Oligoklonale Antikörper im Liquor cerebrospinalis werden bei ADEM meist nicht nachgewiesen oder treten nur kurzzeitig in der Akutphase auf.

Obwohl ADEM in der Regel eine monophasische Erkrankung ist, die auf eine Therapie mit Glukokortikoiden oder adrenocorticotropen Hormonen anspricht, wurden auch Fälle von multiphasischer oder rezidivierender ADEM beschrieben. Multiphasische ADEM ist durch einen oder mehrere klinisch unterscheidbare Schübe gekennzeichnet, die auf eine erste akute Episode folgen. Rezidivierende ADEM ist durch nachfolgende Episoden gekennzeichnet, die klinisch identisch mit der ersten Episode sind.

Bei ADEM und seinen Varianten zeigt die MRT kleine multifokale hyperintense Veränderungen im T2-Modus, aber auch große lobäre volumetrische Läsionen mit Beteiligung der grauen Substanz sind möglich. Gleichzeitig fehlen bei ADEM in der Regel die für Multiple Sklerose charakteristischen Läsionen der periventrikulären weißen Substanz oder des Corpus callosum.

Neuromyelitis optica. Neuromyelitis optica, auch Devic-Krankheit genannt, ist eine Variante der Multiplen Sklerose mit einzigartigen klinischen und pathologischen Veränderungen. Das klinische Bild umfasst Manifestationen einer akuten oder subakuten Optikusneuritis und einer schweren transversen Myelitis. Der Zeitraum zwischen Sehverlust und Rückenmarksbeteiligung beträgt in der Regel nicht mehr als zwei Jahre, kann aber auch länger sein. Pathologische Veränderungen beschränken sich auf Demyelinisierung der Sehnerven und schwere Nekrose, die den größten Teil des Rückenmarks betreffen kann. Im Gehirn (mit Ausnahme der Sehnerven und des Chiasmas) finden sich keine Veränderungen. Die Untersuchung des Liquors zeigt einen normalen Druck, eine variable Pleozytose von bis zu mehreren hundert Leukozyten mit überwiegend neutrophilen Granulozyten und einen erhöhten Proteinspiegel. Oligoklonale Antikörper und Anzeichen einer erhöhten IgG-Synthese im Liquor fehlen in der Regel. Die Erkrankung kann monophasisch oder multiphasisch verlaufen. Es gibt Berichte, dass Neuromyelitis optica auch im Zusammenhang mit ADEM sowie bei systemischem Lupus erythematodes, Mischkollagenose und Tuberkulose auftreten kann. Die Devic-Krankheit tritt häufiger in Japan auf und scheint einzigartige immunogenetische Merkmale aufzuweisen. Die Prognose für die Wiederherstellung neurologischer Funktionen ist schlecht. Es wurden Behandlungsversuche mit verschiedenen Wirkstoffen (Alkylanzien, darunter Cyclophosphamid, Corticotropin, Glukokortikoide, Plasmapherese) unternommen – mit unterschiedlichem Erfolg.

Obwohl eine Reihe systemischer Entzündungskrankheiten die weiße Substanz betreffen können, sind neurologische Symptome selten die einzige oder erste Manifestation. Solche Erkrankungen werden in der Regel anhand somatischer Symptome erkannt. Eine Beteiligung des ZNS bei systemischem Lupus erythematodes kann Infarkte oder Blutungen aufgrund von Thrombosen oder Vaskulitis umfassen. Psychotische Störungen, Krampfanfälle, Verwirrtheit oder Somnolenz können primär oder als Komplikation von Infektionen oder Organversagen auftreten. Myelitis, manchmal mit gleichzeitiger Beteiligung des Sehnervs (ähnlich dem Devic-Syndrom), kann ebenfalls mit systemischem Lupus erythematodes assoziiert sein, ebenso wie das Vorhandensein oligoklonaler Antikörper in der Zerebrospinalflüssigkeit. Oligoklonale Antikörper in der Zerebrospinalflüssigkeit finden sich auch bei Sarkoidose und Morbus Behçet. Andererseits finden sich antinukleäre Antikörper, die für systemischen Lupus erythematodes charakteristisch sind, bei etwa einem Drittel der Patienten mit Multipler Sklerose.

Neuroborreliose. Neuroborreliose ist eine Erkrankung des Nervensystems, die durch die Lyme-Borreliose, die wiederum durch Borrelia burgdorferi verursacht wird, verursacht wird. Neuroborreliose kann mit Meningitis, Enzephalomyelitis und peripherer Neuropathie einhergehen. Enzephalomyelitis ist eine seltene Komplikation der Lyme-Borreliose und tritt bei weniger als 0,1 % der Patienten auf. In Gebieten, in denen die Lyme-Borreliose endemisch ist, werden Patienten mit typischen klinischen und laborchemischen Manifestationen einer Multiplen Sklerose, aber ohne objektiven Nachweis einer Borrelien-Beteiligung des ZNS, manchmal fälschlicherweise mit langwierigen Antibiotika-Behandlungen behandelt. Borrelien-Enzephalomyelitis äußert sich in der Regel in Gedächtnisstörungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, obwohl auch Fälle von multifokaler Beteiligung, vorwiegend der weißen Substanz des ZNS, berichtet wurden. Oligoklonale Antikörper können im Liquor cerebrospinalis nachgewiesen werden. Objektive Anzeichen einer Neuroborreliose sind die intrathekale Produktion spezifischer Antikörper, positive Ergebnisse der Liquorkultur und der Nachweis von B. burgdorferi-DNA mittels Polymerase-Kettenreaktion.

Tropische spastische Paraparese (TSP) und HIV-assoziierte Myelopathie (HAM) sind Bezeichnungen für eine chronische demyelinisierende entzündliche Erkrankung des Rückenmarks, die durch ein Retrovirus, das humane T-Zell-lymphotrope Virus (HTLV-I), verursacht wird. Das Virus ist in Teilen Japans, Westindiens und Südamerikas endemisch. TSP und HAM ähneln in vielerlei Hinsicht der Multiplen Sklerose, unter anderem durch das Vorhandensein oligoklonaler Antikörper und erhöhter IgG-Werte im Liquor, Veränderungen der weißen Substanz im MRT des Gehirns und ein (meist partielles) Ansprechen auf eine Immuntherapie. TSP und VAM können jedoch von Multipler Sklerose durch das Vorhandensein von Antikörpern gegen HTLV-I oder durch den Nachweis von HTLV-I-DNA mittels Polymerase-Kettenreaktion unterschieden werden, sowie durch periphere Nervenschäden, das Vorhandensein oligoklonaler Antikörper im Serum, das Vorhandensein mehrkerniger Lymphozyten in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Blut, positive serologische Tests auf Syphilis, Trockenheitssyndrom oder pulmonale lymphatische Alveolitis.