Neurofibromatose: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen) ist eine Erbkrankheit, die durch Fehlbildungen der ekto- und mesodermalen Strukturen, vor allem der Haut, des Nerven- und Skelettsystems, gekennzeichnet ist und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Tumore mit sich bringt.

Die Neurofibromatose ist eine relativ häufige, hochpenetrante, autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit variabler Expressivität, die zur Gruppe der Phakomatosen gehört. Eine hohe Frequenz (in fast der Hälfte der Fälle) neuer Mutationen wurde nachgewiesen. Nach der Klassifikation von V. M. Riccardi (1982) werden sieben Krankheitstypen unterschieden. Am häufigsten (85 % aller Fälle) ist Typ I (Syn.: klassische Neurofibromatose, periphere Neurofibromatose, Morbus Recklinghausen), dessen Genlocus 17q 11.2 ist. Auch die genetische Unabhängigkeit des Typs II (zentrale Neurofibromatose, bilaterales Akustikusneurinom) wurde nachgewiesen, der Genlocus ist 22qll-13.1.

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Ursachen und Pathogenese der Neurofibromatose

Die Recklinghausen-Krankheit ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit dem Genort 17q 11.2. Die Krankheit wird durch eine spontane Mutation des Gens verursacht. Das Fehlen einer Neurofibromatose infolge einer Genmutation kann zum Ausbruch des Tumorprozesses beitragen. Die meisten Fälle sind das Ergebnis neuer Mutationen, hauptsächlich väterlichen Ursprungs.

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Pathomorphologie der Neurofibromatose

Neurofibrome befinden sich in der Dermis und im oberen Teil des Unterhautgewebes, haben keine Kapsel und bestehen aus spindelförmigen und abgerundeten Zellen. Die meisten Tumoren haben viele Gewebebasophile. Das Stroma macht einen erheblichen Teil des Tumors aus. Es wird durch locker angeordnete Kollagenfasern dargestellt, deren Bündel ineinander verschlungen sind, in verschiedene Richtungen verlaufen, blass mit Eosin gefärbt sind, sowie durch dünnwandige Gefäße. Gewebebasophile und Makrophagen befinden sich perivaskulär. Immunmorphologische Studien haben gezeigt, dass die Kollagentypen I und III im Stroma vorherrschen. Das Vorhandensein einer großen Menge an Kollagen Typ III weist auf die Unreife des Tumors hin. Eine positive Reaktion auf das S-100-Protein, einen Marker für neurogene Zellen, weist auf den neurogenen Ursprung des Neoplasmas hin. Manchmal wird eine mukoide Dystrophie des Stromas in einzelnen Bereichen oder im gesamten Tumor festgestellt, die sich bei Färbung mit Toluidinblau als Metachromasie zeigt. Es werden histologische Varianten des Neurofibroms beschrieben: myxoid, mit viel Muzin im Stroma; plexiform, bestehend aus zahlreichen unregelmäßig geformten Nervenbündeln, die in eine Matrix eingebettet sind, die unterschiedliche Mengen an Spindelzellen, welligen Kollagenfasern, Muzin und Gewebebasophilen enthält; mit Strukturen, die Tastkörperchen ähneln; pigmentiert (oder melanozytär); ähnelt einem protuberanten Dermatofibrosarkom.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen ergaben, dass die runden Zellen in ihrer Struktur Neurolemmozyten ähneln, die Feinstruktur spindelförmiger Zellen entspricht der von perineuralen Fibroblasten. Das Zytoplasma von Neurolemmozyten enthält Axone, eine kontinuierliche Basalmembran von 50–70 nm Breite umgibt die Zellen. Perineurale Fibroblasten haben eine längliche Form, dünne bipolare Fortsätze, entlang der Zellmembran befinden sich pinozytotische Vesikel, die von einer diskontinuierlichen, manchmal mehrschichtigen Basalmembran umgeben sind. Die die Zellen umgebende Basalmembran enthält Kollagen Typ IV und V sowie Laminin. Beide Zelltypen, aus denen der Tumor besteht, sind in der Lage, Prokollagen zu synthetisieren. Einige Autoren stellen das Überwiegen bestimmter Zellelemente bei Neurofibromen fest. Es wurden Tumoren beschrieben, die ausschließlich aus Neurolemmozyten oder nur aus Zellen vom Typ perineuraler Fibroblasten bestehen.

Die histologische Untersuchung der Haut im Bereich der „Café au lait“-Flecken zeigt eine große Menge Melanin in den basalen und suprabasalen Dornepithelzellen. Pigmentgranula befinden sich sowohl in Melanozyten als auch in Epithelzellen. Riesige Granula (Makromelanosomen) von kugelförmiger oder ellipsoider Form, die sich nicht nur in der Basalschicht, sondern auch höher bis zum Stratum corneum befinden, sind charakteristisch für die Neurofibromatose. Die elektronenmikroskopische Untersuchung dieser Elemente zeigte, dass sich Melanozyten in ihrer Struktur kaum von ähnlichen normalen Zellen unterscheiden. Sie enthalten drei Arten von Melanosomen: kleine Melanosomen mit normaler Struktur (sie überwiegen); größere körnige Melanosomen mit mäßiger Elektronendichte und kompaktem Zentrum und Makromelanosomen – riesige Pigmentgranula. Makromelanosomen befinden sich meist in der Nähe des Zellkerns und bestehen aus einer elektronendichten Matrix, elektronendichten, membranbedeckten runden Körpern mit einem Durchmesser von 40–50 nm und weniger dichten Granula im Inneren sowie kleinen Granula mittlerer Elektronendichte. Je nach Anzahl und Verteilung dieser Komponenten werden drei Typen von Makromelanosomen unterschieden, die offenbar unterschiedliche Entwicklungsstadien darstellen.

Im Bereich der pseudoatrophischen Flecken wurde eine Verringerung der Anzahl von Kollagenfasern in der Dermis und perivaskulären Zellhaufen festgestellt. Dabei handelt es sich um Zellen vom Typ der Neurolemmozyten, die zahlreiche myelinierte und unmyelinierte Nervenfasern umgeben.

Die histologische Untersuchung der Pigmentflecken an den Handflächen ergab eine begrenzte Akanthose mit Verlängerung der epidermalen Auswüchse und einen erhöhten Melaningehalt in der Epidermis ohne Zunahme der Melanozytenzahl. In der darunter liegenden Dermis fanden sich kleine Ansammlungen spindelförmiger Zellen und welliger Kollagenfasern, die an Miniatur-Neurofibrome erinnerten.

Schwannome (Neurolemmome) sind gekapselte Tumoren, die aus länglichen spindelförmigen Zellen (Schwann-Zellen) und einer fibrillären eosinophilen extrazellulären Matrix bestehen.

Die Bereiche mit Ansammlung paralleler Zellreihen werden als Antoni-A-Zonen bezeichnet. Parallele Zellreihen, die durch azellulären Raum voneinander getrennt sind, bilden charakteristische Verokey-Körper. Bereiche mit ödematösem muzinösem Stroma werden als Antoni-B-Zonen bezeichnet.

Histogenese der Neurofibromatose

Viele Fragen der Histogenese sind umstritten, die Gründe für den klinischen Polymorphismus der Krankheit sind unklar. Das von RP Bolande (1974) vorgeschlagene Konzept der Neurokristopathie erlaubt es uns, den Polymorphismus klinischer Manifestationen durch eine Verletzung der Entwicklung der Neuralleiste, der Migration, des Wachstums und der Differenzierung ihrer Zellen zu erklären. Aus der Neuralleiste stammende Zellen sind in verschiedenen Organen und Systemen lokalisiert, und ihre Dysfunktion in einem Organ kann zu einer gleichzeitigen Dysfunktion in anderen Geweben führen.

Immunhistochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass Neurofibromzellen neurogenen Ursprungs sind. Perineurale Fibroblasten können sich von mesodermalen Elementen oder vom primitiven neuroektodermalen Mesenchym differenzieren. Mittels Gewebekultur konnte gezeigt werden, dass perineurale Fibroblasten unter dem Einfluss des Fibroblasten-stimulierenden Faktors proliferieren. Das Fehlen seines stimulierenden Effekts auf die Fibroblastenkultur gesunder Personen weist jedoch darauf hin, dass sich Tumorfibroblasten signifikant von normalen Fibroblasten unterscheiden. H. Nakagawa et al. (1984) gehen davon aus, dass Makromelanosomen beim Zerfall von Komplexen gewöhnlicher Melanosomen entstehen, die miteinander und mit Lysosomen verschmelzen und Autophagosomen bilden. Diese Ansicht wird durch Daten zum Vorhandensein von saurer Phosphatase in Makromelanosomen, die für Lysosomen charakteristisch ist, sowie zum Nachweis von Makromelanosomen in anderen Zellen (Epitheliozyten, intraepidermale Makrophagen) gestützt.

Histopathologie der Neurofibromatose

Neurofibrome sind durch die Proliferation spindelförmiger Zellen mit wellenförmigen Kernen, faserigen Fasern, dünnwandigen Gefäßen, Nervenbündelresten, Gewebebasophilen und in Pigmentflecken – riesigen Pigmentgranulaten (Makromelanosomen) und DOPA-positiven Melanozyten – gekennzeichnet. Im aktiven Wachstumsstadium von Neurofibromen ist ein Anstieg der Menge an sauren Mukopolysacchariden zu beobachten.

Symptome der Neurofibromatose

Die Erkrankung beginnt meist im Kindesalter. Das klinische Bild ist durch das Auftreten von Pigmentflecken und Neurofibromen gekennzeichnet. Das früheste Anzeichen sind multiple, ovale, kleine Pigmentflecken mit glatter Oberfläche und gelblich-brauner Farbe (die Farbe von „Milchkaffee“). Die Flecken befinden sich hauptsächlich am Rumpf, in den Achselhöhlen und Leistenfalten. Mit zunehmendem Alter nehmen Größe und Anzahl der Flecken zu. Das zweite charakteristische Symptom sind Neurofibrome (kutan und/oder subkutan) in Form schmerzloser, hernienartiger Vorwölbungen mit einem Durchmesser von bis zu mehreren Zentimetern. Beim Abtasten tumorartiger Gebilde fällt der Finger wie ins Leere (das Symptom des „Ins Leere fallen“ oder das „Klingelknopf-Phänomen“). Sie haben die Farbe normaler Haut, rosa-bläulich oder bräunlich, sind weich oder selten dicht. Neurofibrome befinden sich hauptsächlich am Rumpf, können aber in jedem Bereich auftreten. Manchmal liegt eine diffuse Neurofibromatose mit übermäßiger Proliferation von Bindegewebe, Haut und Unterhautgewebe unter Bildung von Riesentumoren (Riesenneurofibromen) vor. Plexiforme Neurofibrome treten häufig entlang von Nervenstämmen (Hirnnerven, Hals- und Extremitätennerven) auf. Sie entwickeln sich meist zu Neurofibrosarkomen (malignen Schwannomen). Im Bereich der Neurofibrome können verschiedene Sensibilitätsstörungen auftreten. Subjektiv werden Schmerzen, Parästhesien und Juckreiz wahrgenommen. Derzeit ist es zur Diagnosestellung notwendig, das Vorhandensein von zwei oder mehr der folgenden Symptome zu berücksichtigen:

• sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm bei vorpubertären Kindern und mehr als 15 mm bei postpubertären Kindern;
• zwei oder mehr Neurofibrome jeglicher Art oder ein plexiformes Neurofibrom;
• kleine Pigmentflecken, die Sommersprossen ähneln, in den Achselhöhlen und Leistenfalten;
• Sehnervgliom;
• zwei oder mehr Lith-Knoten;
• Dysplasie des Keilbeinflügels des Schädels oder Ausdünnung der Kortikalisschicht von Röhrenknochen mit oder ohne Pseudoarthrose;
• Neurofibromatose bei Verwandten ersten Grades.

In der Mundhöhle, im Bereich der Spinalwurzeln und im Schädelinneren können zahlreiche tumorartige Gebilde beobachtet werden, die sich in entsprechenden Symptomen äußern. Die Erkrankung geht häufig mit Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Nerven-, Hormon- und Herz-Kreislauf-Systems einher.

Die wichtigsten Hautsymptome der Neurofibromatose Typ I sind Pigmentflecken und Neurofibrome. Das früheste Symptom sind große gelblich-braune Pigmentflecken („Café au lait“), die entweder angeboren sind oder kurz nach der Geburt auftreten. Kleine Pigmentflecken, die Sommersprossen ähneln, befinden sich hauptsächlich in den Achselhöhlen und Leistenfalten. Neurofibrome (kutan und/oder subkutan), meist multipel, treten meist im zweiten Lebensjahrzehnt auf. Sie haben die Farbe normaler Haut, rosa-bläulich oder bräunlich. Über tief gelegenen Tumoren ist eine hernierte Vorwölbung charakteristisch, bei deren Palpation der Finger wie ins Leere fällt. Plexiforme Neurofibrome, diffuse tumorartige Wucherungen entlang des Verlaufs von Nervenstämmen, sind meist angeboren. Sie können sowohl oberflächlich – entlang der Hirnnerven, der Hals- und Extremitätennerven – als auch tief im Mediastinum, im Retroperitonealraum und paraspinal lokalisiert sein. Oberflächliche plexiforme Neurofibrome können als sackförmig hängende, massive, lobuläre Tumoren erscheinen, die oft hyperpigmentiert sind. In ihrer Tiefe lassen sich verdickte, gewundene Nervenstämme palpieren (Elephanthiasis neurofibromatosa). Große, haarige Pigmentflecken, insbesondere solche, die die Körpermittellinie kreuzen, weisen auf ein tiefes plexiformes Neurofibrom hin. Plexiforme Neurofibrome entwickeln sich am häufigsten zu einem Neurofibrosarkom. Weitere Hautmanifestationen sind manchmal bläulich-blaue und pseudoatrophische Flecken, melanotische Flecken an Handflächen und Fußsohlen sowie Neurinome. Bei Kindern geht das Auftreten juveniler Xanthogranulome oft mit der Entwicklung einer myeloischen Leukämie einher.

Pathologische Veränderungen können in fast allen Organen und Systemen beobachtet werden, am häufigsten in den Sehorganen, dem Nerven-, Skelett- und Hormonsystem.

Für die Diagnose einer Neurofibromatose Typ I sind zwei oder mehr der folgenden Merkmale erforderlich (WHO, 1992): sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm bei präpubertären Kindern und/oder 15 mm bei postpubertären Kindern; zwei oder mehr Neurofibrome jeglichen Typs oder ein plexiformes Neurofibrom; das Vorhandensein kleiner, sommersprossenartiger pigmentierter Flecken in den Achsel- und Leistenfalten; Optikusgliom; zwei oder mehr Lisch-Knoten; Keilbeinflügeldysplasie oder kortikale Ausdünnung der Röhrenknochen mit oder ohne Pseudoarthrose; das Vorhandensein einer Neurofibromatose Typ I bei Verwandten ersten Grades nach denselben Kriterien.

Basierend auf dem Verhältnis der wichtigsten Hautmanifestationen haben wir 4 klinische Formen der Neurofibromatose Typ I identifiziert: mit überwiegendem Vorhandensein von Neurofibromen; große Pigmentflecken; generalisierte kleinfleckige; gemischt.

Die Entwicklung einer Neurofibromatose Typ II (zentral) ist mit dem Fehlen des primären Genprodukts – dem Schwannom (Merlin) – verbunden, das vermutlich das Tumorwachstum auf der Ebene der Zellmembranen hemmt. Hautmanifestationen können minimal sein: Pigmentflecken treten bei etwa 42 % der Patienten auf, Neurofibrome bei 19 %. Typischer sind schmerzhafte, dichte und mobile subkutane Tumoren – Neurinome (Schwannome). Ein bilaterales Neurinom (Schwannom) des Hörnervs entwickelt sich in fast allen Fällen und verursacht Hörverlust, meist im Alter von 20-30 Jahren. Die Diagnose einer Neurofibromatose Typ II kann gestellt werden, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt: radiologisch bestätigtes bilaterales Akustikusneurinom; bilaterales Akustikusneurinom bei einem Verwandten ersten Grades und das Vorhandensein eines der folgenden Symptome beim Probanden:

• einseitiges Akustikusneurinom;
• plexiformes Neurofibrom oder zwei andere Tumoren: Meningeome, Gliome, Neurofibrome, unabhängig von ihrer Lokalisation;
• jeder intrakraniale oder spinale Tumor.

Typ III oder gemischte (zentral-periphere) Neurofibromatose ist durch Tumoren des zentralen Nervensystems gekennzeichnet, die sich im Alter von 20 bis 30 Jahren entwickeln und in der Regel schnell fortschreiten. Das Vorhandensein von Neurofibromen in den Handflächen gilt als diagnostisches Kriterium, das die Unterscheidung von der zentralen Neurofibromatose Typ II ermöglicht. Nach unseren Daten treten Neurofibrome an Handflächen und Fußsohlen jedoch bei 24 % der Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 auf.

Die Neurofibromatose Typ IV (Variante) unterscheidet sich von der zentralen Neurofibromatose Typ II durch eine größere Zahl kutaner Neurofibrome und ein höheres Risiko für die Entwicklung von Sehnervgliomen, Neurolemmata und Meningiomen.

Neurofibromatose Typ V – segmentale Neurofibromatose – ist durch einseitige Läsionen (Neurofibrome und/oder Pigmentflecken) eines Hautsegments oder eines Hautteils gekennzeichnet. Das klinische Bild kann einer Hemihypertrophie ähneln.

Bei der Neurofibromatose Typ VI fehlen Neurofibrome;
es finden sich lediglich Pigmentflecken.

Neurofibromatose Typ VII ist eine spät einsetzende Variante der Krankheit, die durch das Auftreten von Neurofibromen nach dem 20. Lebensjahr gekennzeichnet ist.

Die intestinale Form der Neurofibromatose ist durch die Entwicklung von Darmtumoren bei Erwachsenen gekennzeichnet; Symptome, die für den klassischen Typ I charakteristisch sind, werden selten beobachtet.

Pigmentflecken können Teil des Leschke-Syndroms sein. Neurofibromatose kann mit dem Noonan-Syndrom, Phäochromozytom und Duodenalkarzinoid assoziiert sein.

Behandlung von Neurofibromatose

Große Neurofibrome können operativ entfernt werden.