Onkogene Viren (Onkoviren)

Zur Erklärung der Natur von Krebs wurden zwei vorherrschende Theorien vorgeschlagen – Mutations- und Virustheorie. Nach der ersten Theorie ist Krebs das Ergebnis aufeinanderfolgender Mutationen einer Reihe von Genen in einer Zelle, d. h. er beruht auf Veränderungen, die auf Genebene auftreten. Diese Theorie wurde in ihrer endgültigen Form 1974 von F. Burnet formuliert: Ein Krebstumor ist monoklonal – er entsteht aus einer ursprünglichen somatischen Zelle, deren Mutationen durch chemische, physikalische Einflüsse und Viren verursacht werden, die die DNA schädigen. In der Population solcher mutierten Zellen akkumulieren weitere Mutationen, die die Fähigkeit der Zellen zur unbegrenzten Reproduktion erhöhen. Die Anhäufung von Mutationen erfordert jedoch eine gewisse Zeit, sodass sich Krebs allmählich entwickelt und die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung vom Alter abhängt.

Die viral-genetische Theorie des Krebses wurde am klarsten vom russischen Wissenschaftler LA Zilber formuliert: Krebs wird durch onkogene Viren verursacht, die sich in das Zellchromosom integrieren und einen krebsartigen Phänotyp erzeugen. Die vollständige Anerkennung der viral-genetischen Theorie wurde lange Zeit dadurch verhindert, dass viele onkogene Viren ein RNA-Genom besitzen und daher unklar war, wie es sich in das Zellchromosom integriert. Nach der Entdeckung der reversen Transkriptase in solchen Viren, die DNA-Proviren aus Virion-RNA reproduzieren kann, verschwand dieses Hindernis und die viral-genetische Theorie wurde zusammen mit der Mutationstheorie anerkannt.

Einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Natur des Krebses leistete die Entdeckung eines Malignitätsgens, des Onkogens, in onkogenen Viren, und seines in den Zellen von Menschen, Säugetieren und Vögeln vorkommenden Vorläufers, des Proto-Onkogens.

Proto-Onkogene sind eine Familie von Genen, die in einer normalen Zelle lebenswichtige Funktionen erfüllen. Sie sind für die Regulierung von Wachstum und Reproduktion notwendig. Die Produkte von Proto-Onkogenen sind verschiedene Proteinkinasen, die zelluläre Signalproteine phosphorylieren, sowie Transkriptionsfaktoren. Letztere sind Proteine – Produkte der Proto-Onkogene c-myc, c-fos, c-jun, c-myh und Zellsuppressorgene.

Es gibt zwei Arten von Onkoviren:

• Viren, die ein Onkogen enthalten (One+-Viren).
• Viren, die kein Onkogen enthalten (Ein-Viren).
• One+-Viren können das Onkogen verlieren, ohne dass ihre normale Funktion dadurch beeinträchtigt wird. Mit anderen Worten: Das Virus selbst benötigt das Onkogen nicht.

Der Hauptunterschied zwischen den Viren one+ und one" besteht darin, dass das Virus one+, nachdem es in die Zelle eingedrungen ist, diese nicht oder nur sehr selten in Krebs verwandelt. Die Viren one" hingegen verwandeln die Zelle, nachdem sie in den Zellkern eingedrungen sind, in Krebs.

Die Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle erfolgt dadurch, dass ein Onkogen in das Zellchromosom eingebracht wird und dieser eine neue Eigenschaft verleiht, die es ihr ermöglicht, sich im Körper unkontrolliert zu vermehren und einen Klon von Krebszellen zu bilden. Dieser Mechanismus der Transformation einer normalen Zelle in eine Krebszelle ähnelt der Transduktion von Bakterien, bei der ein temperenter Phage durch die Integration in das Chromosom von Bakterien diesen neue Eigenschaften verleiht. Dies ist umso plausibler, als sich onkogene Viren wie Transposons verhalten: Sie können sich in ein Chromosom integrieren, von einer Region in eine andere wandern oder von einem Chromosom zum anderen wandern. Der Kern der Frage lautet: Wie wandelt sich ein Proto-Onkogen in ein Onkogen um, wenn es mit einem Virus interagiert? Zunächst ist die wichtige Tatsache zu beachten, dass Promotoren in Viren aufgrund ihrer hohen Reproduktionsrate mit viel größerer Aktivität arbeiten als Promotoren in eukaryotischen Zellen. Wenn sich also ein „One“-Virus in das Chromosom einer Zelle neben einem der Proto-Onkogene integriert, unterordnet es die Arbeit dieses Gens seinem Promotor. Beim Verlassen des Chromosoms entreißt das virale Genom ihm das Proto-Onkogen, dieses wird Bestandteil des viralen Genoms und verwandelt sich in ein Onkogen, und das Virus von „One“ in ein „One+“-Virus. Bei der Integration in das Chromosom einer anderen Zelle transduziert ein solches „Onc“-Virus gleichzeitig das Onkogen in diese mit allen Folgen. Dies ist der häufigste Mechanismus für die Bildung onkogener (One+) Viren und den Beginn der Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle. Auch andere Mechanismen der Umwandlung eines Proto-Onkogens in ein Onkogen sind möglich:

• Proto-Onkogen-Translokation, die dazu führt, dass das Proto-Onkogen neben einem starken viralen Promotor liegt, der die Kontrolle darüber übernimmt;
• Amplifikation eines Proto-Onkogens, wodurch sowohl die Anzahl seiner Kopien als auch die Menge des synthetisierten Produkts zunimmt;
• Die Umwandlung eines Proto-Onkogens in ein Onkogen erfolgt durch Mutationen, die durch physikalische und chemische Mutagene verursacht werden.

Die Hauptgründe für die Umwandlung eines Proto-Onkogens in ein Onkogen sind daher die folgenden:

• Einbau eines Proto-Onkogens in das virale Genom und Umwandlung des letzteren in ein One+-Virus.
• Der Eintritt eines Proto-Onkogens unter die Kontrolle eines starken Promotors entweder als Ergebnis einer viralen Integration oder als Ergebnis der Translokation eines Genblocks im Chromosom.
• Punktmutationen im Proto-Onkogen.

Amplifikation von Proto-Onkogenen. Die Folgen all dieser Ereignisse können sein:

• eine Veränderung der Spezifität oder Aktivität des Proteinprodukts des Onkogens, insbesondere da die Aufnahme eines Proto-Onkogens in das virale Genom sehr häufig mit Mutationen des Proto-Onkogens einhergeht;
• Verlust der zellspezifischen und zeitlichen Regulierung dieses Produkts;
• eine Zunahme der Menge des synthetisierten Proteinprodukts des Onkogens.

Onkogene Produkte sind ebenfalls Proteinkinasen und Transkriptionsfaktoren. Daher gelten Störungen der Aktivität und Spezifität von Proteinkinasen als initiale Auslöser für die Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle. Da die Protoonkogenfamilie aus 20–30 Genen besteht, umfasst die Onkogenfamilie offensichtlich nicht mehr als drei Dutzend Varianten.

Die Bösartigkeit solcher Zellen hängt jedoch nicht nur von Mutationen von Proto-Onkogenen ab, sondern auch von Veränderungen des Einflusses der genetischen Umgebung auf die Arbeit der Gene insgesamt, die für eine normale Zelle charakteristisch sind. Dies ist die moderne Gentheorie des Krebses.

Die Hauptursache für die Umwandlung einer normalen Zelle in eine maligne Zelle sind Mutationen eines Proto-Onkogens oder dessen Einfluss auf einen starken viralen Promotor. Verschiedene externe Faktoren, die die Tumorbildung induzieren (Chemikalien, ionisierende Strahlung, UV-Bestrahlung, Viren usw.), wirken auf dasselbe Ziel – die Proto-Onkogene. Sie sind in den Chromosomen der Zellen jedes Individuums vorhanden. Unter dem Einfluss dieser Faktoren wird der eine oder andere genetische Mechanismus aktiviert, der zu einer Funktionsänderung des Proto-Onkogens führt, was wiederum zur Entartung einer normalen Zelle in eine maligne Zelle führt.

Eine Krebszelle trägt fremde Virusproteine oder eigene modifizierte Proteine. Sie wird von T-zytotoxischen Lymphozyten erkannt und unter Beteiligung anderer Mechanismen des Immunsystems zerstört. Neben T-zytotoxischen Lymphozyten werden Krebszellen auch von anderen Killerzellen erkannt und zerstört: NK-Zellen, Pit-Zellen, B-Killerzellen und K-Zellen, deren zytotoxische Aktivität von Antikörpern abhängt. Polymorphonukleäre Leukozyten; Makrophagen; Monozyten; Thrombozyten; mononukleäre Zellen des lymphatischen Gewebes ohne Marker für T- und B-Lymphozyten; T-Lymphozyten mit Fc-Rezeptoren für IgM können als K-Zellen fungieren.

Interferone und einige andere biologisch aktive Verbindungen, die von immunkompetenten Zellen gebildet werden, haben eine Antitumorwirkung. Insbesondere Krebszellen werden von einer Reihe von Zytokinen erkannt und zerstört, vor allem vom Tumornekrosefaktor und Lymphotoxin. Dies sind verwandte Proteine mit einem breiten Spektrum biologischer Aktivität. Der Tumornekrosefaktor (TNF) ist einer der Hauptmediatoren von Entzündungs- und Immunreaktionen im Körper. Er wird von verschiedenen Zellen des Immunsystems synthetisiert, hauptsächlich von Makrophagen, T-Lymphozyten und Kupffer-Zellen der Leber. TNFa wurde 1975 von E. Carswell und Mitarbeitern entdeckt; es ist ein Polypeptid mit einem Molekülgewicht von 17 kD. Es hat eine komplexe pleiotrope Wirkung: es induziert die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen in immunkompetenten Zellen, stimuliert die Produktion der Interleukine IL-1 und IL-6 und des Prostaglandins PGE2 (dient als negativer Regulator des TNF-Sekretionsmechanismus), hat eine chemotaktische Wirkung auf reife T-Lymphozyten usw. Die wichtigste physiologische Funktion von TNF ist die Modulation des Zellwachstums im Körper (wachstumsregulierende und zytodifferenzierende Funktionen). Darüber hinaus unterdrückt es selektiv das Wachstum maligner Zellen und bewirkt deren Lyse. Es wird angenommen, dass die wachstumsmodulierende Wirkung von TNF auch umgekehrt genutzt werden kann, nämlich zur Stimulierung des Wachstums normaler Zellen und zur Unterdrückung des Wachstums maligner Zellen.

Lymphotoxin oder TNF-beta ist ein Protein mit einem Molekulargewicht von etwa 80 kDa, das von einigen Subpopulationen von T-Lymphozyten synthetisiert wird und auch die Fähigkeit besitzt, Zielzellen mit fremden Antigenen zu lysieren. Andere Peptide, insbesondere Peptide, die Fragmente von IgG-Molekülen sind, wie Tuftein (ein aus der CH2-Domäne isoliertes zytophiles Polypeptid), Fab-, Fc-Fragmente usw., können ebenfalls die Funktionen von NK-Zellen, K-Zellen, Makrophagen und neutrophilen Leukozyten aktivieren. Die Antitumorimmunität wird nur durch das ständige Zusammenspiel aller immunkompetenten Systeme gewährleistet.

Die meisten Menschen erkranken nicht an Krebs, nicht weil sie keine mutierten Krebszellen entwickeln, sondern weil diese, nachdem sie sich entwickelt haben, von T-zytotoxischen Lymphozyten und anderen Teilen des Immunsystems umgehend erkannt und zerstört werden, bevor sie Zeit haben, bösartige Nachkommen zu produzieren. Bei solchen Menschen funktioniert die Antitumorimmunität zuverlässig. Im Gegensatz dazu werden bei Krebspatienten mutierte Zellen vom Immunsystem nicht umgehend erkannt oder zerstört, sondern vermehren sich ungehindert und unkontrolliert. Krebs ist daher eine Folge einer Immunschwäche. Es ist notwendig herauszufinden, welcher Teil des Immunsystems betroffen ist, um wirksamere Wege zur Bekämpfung der Krankheit zu finden. In diesem Zusammenhang wird der Entwicklung von Krebs-Biotherapiemethoden große Aufmerksamkeit gewidmet, die auf der komplexen und konsequenten Anwendung von Modulatoren der biologischen und immunologischen Reaktivität basieren, d. h. von immunkompetenten Zellen synthetisierten chemischen Substanzen, die in der Lage sind, die Reaktionen der Interaktion des Körpers mit Tumorzellen zu modifizieren und eine Antitumorimmunität zu gewährleisten. Mithilfe solcher Modifikatoren der immunologischen Reaktivität ist es möglich, sowohl das Immunsystem als Ganzes als auch gezielt auf seine einzelnen Mechanismen einzuwirken, einschließlich derjenigen, die die Bildung von Aktivierungsfaktoren, Proliferation, Differenzierung, Synthese von Interleukinen, Tumornekrosefaktoren, Lymphotoxinen, Interferonen usw. steuern, um den Zustand der Immunschwäche bei Krebs zu beseitigen und die Wirksamkeit seiner Behandlung zu erhöhen. Fälle der Heilung des menschlichen Myeloms mit Lymphokin-aktivierten Killern und Interleukin-2 wurden bereits beschrieben. Die folgenden Richtungen wurden in der experimentellen und klinischen Krebsimmuntherapie skizziert.

• Einbringen aktivierter Zellen des Immunsystems in das Tumorgewebe.
• Einsatz von Lympho- bzw. (und) Monokinen.
• Die Verwendung von Immunmodulatoren bakteriellen Ursprungs (am wirksamsten sind LPS und Peptidoglycan-Derivate) und der von ihnen induzierten Produkte, insbesondere TNF.
• Einsatz von Antitumor-Antikörpern, auch monoklonalen.
• Kombinierte Nutzung verschiedener Richtungen, beispielsweise der ersten und zweiten.

Die Aussichten für den Einsatz von Modulatoren der immunologischen Reaktivität in der Krebs-Biotherapie sind äußerst vielfältig.

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