Parkinson-Krankheit - Behandlung

Die Parkinson-Krankheit kann durch den Ersatz oder Ausgleich des Dopaminmangels im Gehirn behandelt werden. Im Frühstadium ist durch die regelmäßige Einnahme von Dopaminrezeptoragonisten oder der Dopaminvorstufe Levodopa (L-DOPA) eine nahezu vollständige Beseitigung der Symptome möglich.

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Symptomatische Behandlung der Parkinson-Krankheit

Derzeit werden zur Behandlung der Parkinson-Krankheit sowohl Standard-Levodopa-Präparate als auch Retardpräparate eingesetzt, die sich in ihrer Auflösungsgeschwindigkeit im Magen unterscheiden. Durch die Öffnung des Pylorus gelangt das Medikament in den Dünndarm, wo es resorbiert wird. Die Aufnahme von Levodopa ins Blut wird durch ein spezielles Transportsystem für neutrale und aromatische Aminosäuren gewährleistet. Proteinreiche Nahrung kann die Aufnahme von Levodopa aus dem Darm behindern. Levodopa überwindet mithilfe eines speziellen Transportsystems auch die Blut-Hirn-Schranke. So verlangsamen neutrale Aminosäuren nicht nur im Dünndarm, sondern auch im Blut die Anreicherung von Levodopa im Gehirn.

Im Frühstadium der Parkinson-Krankheit hängt das therapeutische Ansprechen auf Levodopa kaum von der Geschwindigkeit der Levodopa-Freisetzung ins Gehirn ab, da sich aus zuvor verabreichtem Levodopa gebildetes Dopamin in den verbleibenden dopaminergen Endigungen anreichert und bedarfsgerecht freigesetzt wird. Im späteren Stadium kommt es zu Schwankungen, wobei sich der Zustand der Patienten zu Beginn der Dosis verbessert und die Symptome gegen Ende der Wirkung wieder zunehmen (Phänomen der „End-of-Dose-Erschöpfung“). Die Veränderung der Levodopa-Wirkung im Spätstadium ist offenbar mit einem fortschreitenden Verlust präsynaptischer dopaminerger Endigungen verbunden. Im Frühstadium der Parkinson-Krankheit reichen die verbleibenden dopaminergen Endigungen wahrscheinlich aus, um die benötigte Dopaminmenge anzureichern und entsprechend dem Bedarf der Neuronen freizusetzen. Mit fortschreitender Erkrankung werden die dopaminergen Endigungen zu gering und können die Dopaminakkumulation nicht mehr gewährleisten. Daher spiegelt der klinische Effekt nur die unmittelbare Wirkung von Levodopa wider. Das Phänomen des „End-of-Dose Wear-off“ ist durch eine Verkürzung der Wirkungsdauer einer Einzeldosis gekennzeichnet, wodurch die Wirkung der vorherigen Dosis nicht bis zum Einsetzen der nächsten Dosis anhält. Mit der Zeit werden die Übergänge von einem relativ günstigen Zustand zu einem Zustand der Immobilität immer abrupter und plötzlicher (das „On-Off“-Phänomen). Mit fortschreitender Erkrankung hängt der synaptische Dopaminspiegel zunehmend vom momentanen Levodopa-Spiegel im Gehirn und damit von Schwankungen des Levodopa- und Aminosäurespiegels im Blut ab. So tritt eine Verschlechterung des Zustands („off“) vor dem Hintergrund einer unzureichenden Arzneimittelkonzentration im Blut und eine Verbesserung („on“) vor dem Hintergrund ausreichender oder übermäßiger Arzneimittelspiegel im Blut auf. Dadurch werden die Schwankungen immer stärker. Die Entwicklung von Dyskinesien weist auf eine relative Überdosierung von Levodopa hin, die dadurch entstehen kann, dass eine kleine Anzahl überlebender Enden die Aufgabe, überschüssiges Dopamin aus dem synaptischen Spalt zu entfernen, nicht bewältigen kann. Eine erhöhte Empfindlichkeit postsynaptischer Rezeptoren gegenüber Dopamin und eine Veränderung des Funktionszustands postsynaptischer Striatalneuronen können ebenfalls eine gewisse Rolle spielen.

Die Behandlung mit Levodopa erhöht die Bioverfügbarkeit von Dopamin im Gehirn. Da Dopamin durch MAO metabolisiert wird, kann dies mit einer erhöhten Bildung freier Radikale einhergehen. Einige Experten vermuten, dass freie Radikale den Krankheitsverlauf beschleunigen können, es gibt jedoch keine klinischen Belege dafür. Einige Experten sind der Meinung, dass die Verschreibung von Levodopa so lange wie möglich hinausgezögert werden sollte, um die möglichen schädlichen Auswirkungen freier Radikale zu minimieren. Andere empfehlen im Gegenteil, Levodopa so schnell wie möglich zu verabreichen, um Behinderungen und Sterblichkeit zu reduzieren. Derzeit werden prospektive kontrollierte Studien durchgeführt, um dieses Problem zu lösen.

Dopamin-D1- und D2-Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Parkinson-Krankheit. Um eine optimale antiparkinsonische Wirkung zu erzielen, ist offenbar die gleichzeitige Stimulation beider Rezeptortypen erforderlich. Die meisten derzeit verwendeten Dopaminrezeptor-Agonisten – Bromocriptin, Pergolid, Ropinirol, Pramipexol – wirken jedoch primär auf D1-Rezeptoren. Obwohl alle diese Medikamente als Monotherapie bei Parkinson im Frühstadium wirksam sein können, deuten einige Daten darauf hin, dass für eine maximale Wirkung auch eine gewisse Stimulation der D1-Rezeptoren notwendig ist.

Obwohl Dopamin-D-Rezeptoragonisten bereits unter Levodopa-Einfluss aufgetretene Dyskinesien verschlimmern, wurden bei Patienten, die nur einen Dopaminrezeptoragonisten erhielten, keine Dyskinesien oder das „On-Off“-Phänomen berichtet. Ob eine Stimulation der D1-Rezeptoren für die Entwicklung von Dyskinesien notwendig ist, bleibt unklar. Es ist möglich, dass die Erkrankung bei Patienten, die eine Monotherapie mit einem D2-Rezeptoragonisten vertragen, einfach noch nicht das Stadium erreicht hat, in dem sich Dyskinesien entwickeln. Gleichzeitig haben prospektive kontrollierte Studien der letzten Jahre gezeigt, dass durch den Beginn der Behandlung mit einem Dopaminrezeptoragonisten und gegebenenfalls die zusätzliche Gabe von Levodopa die Entwicklung von Fluktuationen und Dyskinesien verzögert werden kann.

In seltenen Fällen verlieren Patienten ihre Wirkung auf Levodopa. Der Mechanismus der Resistenzentwicklung gegen Levodopa ist unklar, da Levodopa außerhalb der dopaminergen Endigungen in Dopamin umgewandelt werden kann. Häufiger wird die Behandlung durch die schwerwiegenden Nebenwirkungen von Levodopa eingeschränkt.

Medikamente, die die Dopaminausschüttung verstärken, die Dopaminwiederaufnahme blockieren oder den Dopaminstoffwechsel blockieren, können ebenfalls bei Parkinson hilfreich sein. In manchen Fällen kommen sogar Amphetamine zum Einsatz. Trizyklische Antidepressiva sind als adjuvante Therapie hilfreich. Monoaminooxidase-B- und Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer werden eingesetzt, um die Wirkung von Levodopa zu verstärken oder zu verlängern, insbesondere bei Patienten im Spätstadium mit Schwankungen.

Auch die gezielte Behandlung anderer (nicht-dopaminerger) Neurotransmittersysteme kann bei Parkinson wirksam sein. Muskarin-cholinerge Rezeptorantagonisten sind seit vielen Jahren die Hauptstütze der Parkinson-Behandlung, und Medikamente wie Tritexyphenidyl und Benzotropin sind die am häufigsten eingesetzten Antiparkinsonmittel. Der Einsatz dieser Medikamente wird in der Regel durch ihre Nebenwirkungen (Verwirrtheit, Mundtrockenheit, Harnverhalt) eingeschränkt, die besonders häufig bei älteren Menschen auftreten.

Die Verstärkung der GABAergen Übertragung mit Benzodiazepinen kann bei Patienten mit Panikattacken im Zusammenhang mit dem „End-of-Dose-Wear-Off“ oder „Switch-off“ hilfreich sein. Ein weiterer Ansatz, der derzeit entwickelt wird, sind Glutamatrezeptor-Antagonisten. Da Glutamat ein Neurotransmitter in den kortikostriatalen, kortikosubthalamischen und subthalamofugalen Bahnen ist, können Glutamatrezeptor-Antagonisten einige Symptome der Parkinson-Krankheit lindern, indem sie die Hyperaktivität in diesen Kreisläufen reduzieren. Unter den derzeit eingesetzten Medikamenten blockiert Amantadin NMDA-Rezeptoren. Obwohl seine Wirksamkeit im Anfangsstadium begrenzt ist, haben neuere Studien gezeigt, dass es die Schwere von Dyskinesien bei Patienten mit Parkinson im Spätstadium reduzieren kann.

Vorbeugende Behandlung der Parkinson-Krankheit

Eine präventive (neuroprotektive) Therapie zielt darauf ab, den weiteren Verlust dopaminerger Neuronen und ihrer Enden bei Patienten mit klinisch evidenter Parkinson-Krankheit oder deren präklinischem Stadium aufzuhalten oder zu verlangsamen. Verschiedene klinische Ansätze wurden experimentell entwickelt. Einer bestand in der Blockierung von MAO, da man annahm, dass dieses Enzym in der Lage ist, körperfremde Verbindungen in toxische Metabolite umzuwandeln. Ein anderer Ansatz zielte darauf ab, den Gehalt freier Radikale im Gehirn zu verringern und ein dritter darauf, eine potenzielle, durch Glutamat induzierte Exzitotoxizität durch Blockierung von NMDA-Rezeptoren zu begrenzen. Versuche mit Selegilin, einem selektiven MAO-Typ-B-Hemmer, und Alpha-Tocopherol, einem Antioxidans, das freie Radikale neutralisiert, konnten ihre Fähigkeit, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, nicht bestätigen. Da Vitamin E nicht gut genug ins Gehirn eindringt, werden derzeit weitere Antioxidantien getestet.

Die Verlangsamung des Verlusts dopaminerger Endstellen durch eine präventive Therapie ermöglicht es, die Zeit, in der der Patient gut auf die symptomatische Therapie anspricht, deutlich zu verlängern. In den letzten Jahren haben funktionelle bildgebende Verfahren (PET, SPECT) gezeigt, dass die Verlustrate dopaminerger Endstellenmarker im Striatum unter Dopaminrezeptoragonisten (z. B. Ropinirol oder Pramipexol) geringer ist als unter Levodopa. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diesen Befund zu bestätigen und seine klinische Bedeutung zu bestimmen.