Pathogenese der Hepatitis A

Viele Fragen der Pathogenese der Hepatitis A sind noch nicht endgültig geklärt. Das zugrunde liegende allgemeine pathogenetische Konzept lässt eine direkte zytopathologische Wirkung des Hepatitis-A-Virus direkt auf das Leberparenchym vermuten.

Einführung des Hepatitis-A-Virus

Die Infektion erfolgt fast immer über den Mund. Das Virus gelangt mit Speichel, Nahrungsresten oder Wasser zunächst in den Magen und dann in den Dünndarm, wo es offenbar in die Pfortader gelangt oder in diese aufgenommen wird. Die Frage, was mit dem Virus im Magen und anschließend im Dünndarm geschieht, lässt sich nicht beantworten. Es ist anzunehmen, dass die Wirkung des Magensaftes in manchen Fällen zerstörerisch auf das Virus wirkt und daher bereits im Stadium der Infektion eine vollständige Sanierung des Erregers möglich ist. Ein solcher Infektionsverlauf ist zwar theoretisch möglich, aber dennoch unwahrscheinlich, da das Hepatitis-A-Virus wie andere Enteroviren im pH-Bereich von 3,0–9,0 stabil ist, was sein Überleben und sein weiteres Vordringen in den Zwölffingerdarm und anschließend in den Dünndarm garantiert. Nach modernen Erkenntnissen verweilt das Hepatitis-A-Virus nicht im Dünndarm und schädigt zudem die Schleimhaut nicht. Diese Phase der pathogenetischen Kette (enterisch) ist offenbar charakteristischer für die Virushepatitis bei Tieren.

Der Mechanismus des Eindringens des Hepatitis-A-Virus vom Darm ins Blut ist nicht genau bekannt. Wahrscheinlicher ist die aktive Einschleusung des Virus über die Schleimhaut in das Lymphsystem und dann in die regionalen Lymphknoten. Die Möglichkeit eines passiven Transports unter Beteiligung spezieller „Träger“, die das Eindringen des Virus durch die Lipidmembran erleichtern, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Unabhängig vom Penetrationsmechanismus durch die Dünndarmwand verbleibt das Virus höchstwahrscheinlich nicht in den regionalen Lymphknoten und vermehrt sich zudem nicht, wie bis vor kurzem angenommen, sondern erscheint recht schnell im allgemeinen Blutkreislauf und Leberparenchym. Diese Phase der pathogenetischen Kette kann üblicherweise als parenchymatische Diffusion bezeichnet werden. Über den Mechanismus der Penetration des Hepatitis-A-Virus in das Leberparenchym gibt es unterschiedliche Vorstellungen. Die weit verbreitete Meinung über die primäre Läsion des retikuloendothelialen Systems der Leber durch das Hepatitis-A-Virus kann derzeit als falsch angesehen werden. Nach modernen Konzepten dringt das Virus sofort in Hepatozyten ein, wo es optimale Bedingungen zur Vermehrung vorfindet. Man nimmt an, dass die Penetration des Virus durch die Hepatozytenmembran durch Pinozytose erfolgen kann, wahrscheinlicher ist jedoch ein aktiver Prozess über einen verwandten Rezeptor. Das Vorhandensein solcher Rezeptoren auf der Hepatozytenmembran bedeutet die Anfälligkeit eines bestimmten Individuums für eine Hepatitis-A-Infektion, während ihr Fehlen im Gegenteil vollständige Immunität bedeutet. Die Autoren dieses Buches halten diese Richtung der wissenschaftlichen Forschung für besonders vielversprechend.

Das intrazellulär lokalisierte Virus beginnt mit biologischen Makromolekülen zu interagieren, die an Entgiftungsprozessen beteiligt sind. Die Folge dieser Interaktion ist die Freisetzung freier Radikale, die die Lipidperoxidation der Zellmembranen initiieren. Erhöhte Lipidperoxidationsprozesse führen zu einer Veränderung der strukturellen Organisation der Lipidkomponenten der Membranen durch die Bildung von Hydroperoxidgruppen, was zur Entstehung von „Löchern“ in der hydrophoben Barriere biologischer Membranen und damit zu einer Erhöhung ihrer Permeabilität führt. Das zentrale Bindeglied in der Pathogenese der Hepatitis A – das Zytolysesyndrom – entsteht. Die Bewegung biologisch aktiver Substanzen entlang des Konzentrationsgradienten wird möglich. Da die Konzentration von Enzymen in Hepatozyten zehn- und sogar hunderttausendfach höher ist als ihr Gehalt im extrazellulären Raum, steigt die Aktivität von Enzymen mit zytoplasmatischer, mitochondrialer, lysosomaler und anderer Lokalisation im Blutserum an, was indirekt auf eine Abnahme ihres Gehalts in intrazellulären Strukturen und folglich auf eine reduzierte bioenergetische Art chemischer Transformationen hinweist. Alle Arten des Stoffwechsels (Protein, Fett, Kohlenhydrate, Pigment usw.) sind gestört, was zu einem Mangel an energiereichen Verbindungen führt und das bioenergetische Potenzial der Hepatozyten abnimmt. Die Fähigkeit der Hepatozyten, Albumin, Blutgerinnungsfaktoren (Prothrombin, Proconvertin, Proaccelerin, Fibrinogen usw.) und verschiedene Vitamine zu synthetisieren, ist beeinträchtigt. Die Verwendung von Glukose, Aminosäuren zur Synthese von Proteinen, komplexen Proteinkomplexen und biologisch aktiven Verbindungen ist beeinträchtigt. Die Prozesse der Transaminierung und Desaminierung von Aminosäuren werden verlangsamt. Es treten Schwierigkeiten bei der Ausscheidung von konjugiertem Bilirubin, der Cholesterinveresterung und der Glucuronidierung vieler Verbindungen auf. All dies deutet auf eine starke Störung der Entgiftungsfunktion der Leber hin.

Eine erhöhte Durchlässigkeit aller subzellulären Membranen führt vermutlich dazu, dass intrazelluläres Kalium in den Mitochondrien durch Natrium- und Kalziumionen ersetzt wird, was die „Störungen“ im oxidativen Phosphorylierungssystem weiter verstärkt und die Entwicklung einer intrazellulären und dann einer extrazellulären Azidose – der Ansammlung von H-Ionen – fördert.

Veränderte Reaktion der Umgebung in Hepatopiten und Störung der strukturellen Organisation der subzellulären Membranen führen zur Aktivierung von sauren Hydrolasen (RNAse, Leucin-Aminopeptidase, Cathepsine O, B, C usw.), die bis zu einem gewissen Grad durch eine Abnahme der Aktivität des Proteolysehemmers a2-Makroglobuli erleichtert wird. Die letzte Wirkung proteolytischer Enzyme ist die Hydrolyse nekrotischer Leberzellen mit der möglichen Freisetzung von Proteinkomplexen, die als Autoantigene wirken und zusammen mit dem hepatotropen Virus die T- und B-Systeme der Immunität stimulieren können, wodurch einerseits sensibilisierte Killerzellen aktiviert werden und andererseits die Bildung spezifischer Antikörper verursacht wird, die das Leberparenchym angreifen können. Es sollte jedoch gesagt werden, dass die Mechanismen der Autoaggression bei Hepatitis A nicht vollständig verstanden sind, so dass schwere Formen dieser Art von Hepatitis selten sind.

Die Rekonvaleszenzphase ist gekennzeichnet durch die Implementierung von Schutzfaktoren und Reparaturprozessen, die vollständige Eliminierung des Virus und die Wiederherstellung des Funktionszustands der Leber. Fast alle Patienten erholen sich innerhalb von 1,5 bis 3 Monaten nach Ausbruch der Krankheit mit vollständiger Wiederherstellung der Struktur und Funktionen des Organs. Nur bei einigen Patienten (3 – 5 %) können die anfänglichen Schutzfaktoren unzureichend sein und eine relativ lange (von 3 bis 6 – 8 Monate und länger) Replikationsaktivität des Virus in Hepatozyten mit einer Verletzung ihrer Struktur und Funktion beobachtet werden. In solchen Fällen entwickelt sich ein langwieriger Krankheitsverlauf mit einem langwierigen Mechanismus struktureller und funktioneller Veränderungen. Aber auch bei diesen Patienten gewinnen die Schutzmechanismen letztendlich die Virusaktivität und es tritt eine vollständige Genesung ein. Die Bildung eines chronischen Prozesses im Ausgang einer Hepatitis-A-Infektion tritt nicht auf.

Die oben genannten Daten decken natürlich nicht die komplexe Pathogenese der Hepatitis A ab, an der alle Organe und Systeme leiden. Bereits in den ersten Tagen der Infektion ist das zentrale Nervensystem betroffen, was sich in Symptomen wie Lethargie, Adynamie, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit und anderen Störungen äußert. Ursache für Störungen des zentralen Nervensystems ist eine Intoxikation, die einerseits durch Virämie und die Wirkung des Virus auf das zentrale Nervensystem, andererseits durch den Zerfall betroffener Leberzellen und die Freisetzung endogener Toxine sowie eine Beeinträchtigung der Leberfunktionsfähigkeit entsteht.

Ab den ersten Krankheitstagen ist die Funktion des Magen-Darm-Trakts gestört, die Magensekretion und die Pankreasfunktion werden unterdrückt. Dies führt zu vermindertem Appetit bis hin zur Anorexie, häufig zu Übelkeit, Erbrechen und Darmbeschwerden, die meist gleich zu Beginn der Erkrankung auftreten.

Generell lässt sich sagen, dass der pathologische Prozess bei Hepatitis A eine Reihe aufeinanderfolgender, voneinander abhängiger Stadien durchläuft, wobei in den ersten Stadien die Viruswirkung, die ein allgemeines toxisches Syndrom hervorruft, im Vordergrund steht, in den Folgestadien Stoffwechselstörungen mit möglichem Auftreten der sogenannten sekundären metabolischen Toxikose. Unabhängig vom Stadium der Erkrankung ist jedoch die Leber der Hauptschauplatz des pathologischen Prozesses.

Besondere Fragen der Pathogenese der Hepatitis A

Die Bedeutung der Virusreplikation

Obwohl einige Forscher von einem direkten zytopathischen Effekt des Hepatitis-A-Virus berichten, gibt es keine faktischen Beweise, die diese Annahme stützen. Experimente an Affen und Zellkulturen zeigten die Lokalisierung des viralen Antigens im Zytoplasma von Hepatozyten, während es in den Kernen vollständig fehlte. Bei der Untersuchung der Dynamik der Hepatitis-A-Virus-Reproduktion wurde festgestellt, dass die maximale Produktion von intrazellulärem viralem Antigen in der 3.-4. Woche nach Infektionsbeginn beobachtet wird, was mit der Dynamik des Virusnachweises bei Patienten übereinstimmt. Eine vollständige Übertragung der in vitro erzielten Ergebnisse auf die Erkrankung beim Menschen ist jedoch nicht möglich. Man geht davon aus, dass die Besonderheit der Hepatitis-A-Virus-Reproduktion in vitro darin besteht, dass es sich in Kultur außergewöhnlich lange vermehrt und keinerlei zytopathische Wirkung hat. Wenn wir dennoch zugeben, dass das Hepatitis-A-Virus keine zytopathische Wirkung hat, dann müssen wir zugeben, dass die Schädigung der Hepatozyten bei Hepatitis A in erster Linie mit der Sensibilisierung der Lymphozyten gegenüber den Antigenen des verursachenden Virus und möglicherweise denaturierten Proteinen der Hepatozyten verbunden ist.

Die Bedeutung immunologischer Indikatoren

Derzeit sind immunologische Mechanismen der Leberzellschädigung von großer Bedeutung für die Pathogenese viraler Hepatitis, einschließlich Hepatitis A. Neuere Studien haben ergeben, dass die Schädigung infizierter Leberzellen bei Hepatitis A durch sensibilisierte zytotoxische T-Lymphozyten erfolgt.

Weitere zusätzliche Mechanismen der Leberzerstörung bei Hepatitis A können die K-Zell-Zytolyse und die Schädigung der Hepatozyten durch Immunkomplexe sein.

Nach unseren Beobachtungen und unter Berücksichtigung der Literaturdaten kann davon ausgegangen werden, dass Hepatitis A in der akuten Phase der Erkrankung durch T-Lymphopenie, T-Lymphozytose – aktive, thermostabile und autorosettenbildende Zellen – gekennzeichnet ist. Gleichzeitig nimmt das Verhältnis von T-Lymphozyten mit Helferaktivität und T-Lymphozyten mit Suppressoraktivität ab.

Der Gehalt an B-Zellen ändert sich nicht signifikant. Die angegebenen Verschiebungen der Indizes der Immunantwort hängen maßgeblich vom Schweregrad der Erkrankung ab. Ein besonders signifikanter Rückgang der T-Zellen wird bei schweren Formen der Erkrankung beobachtet, und umgekehrt ist der Gehalt an T-aktiven, T-Multirezeptor-, thermostabilen und autorosettenbildenden Zellen umso größer, je schwerwiegender der pathologische Prozess in der Leber ist. Proportional zur Zunahme des Schweregrads der Erkrankung nimmt die spezifische Sensibilisierung gegen Leberlipoprotein zu, und die Indizes der natürlichen Killeraktivität und der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität nehmen zu.

Die festgestellten Veränderungen der immunologischen Reaktion spiegeln die Angemessenheit der Immunreaktion bei Patienten mit Hepatitis A wider und zielen darauf ab, infizierte Hepatozyten zu eliminieren und eine vollständige Immunität und vollständige Genesung sicherzustellen.

Bei der Entwicklung einer protrahierten Hepatitis A kommt es zu einer stärkeren Abnahme der T-Lymphozytenzahl mit einer relativ schwachen Mobilisierung funktionell aktiver T-Zell-Subpopulationen und einer moderaten Verschiebung des Verhältnisses von Helfer- und Suppressor-T-Lymphozyten hin zur Dominanz der Helfer-Lymphozyten, was letztendlich zu einer erhöhten Synthese von IgM-Produkten sowie einer erhöhten Sensibilisierung der T-Zellen gegen LP4 führt. Diese Art der immunologischen Reaktion bestimmt einen langsamen Zyklus des Infektionsprozesses. In diesen Fällen ist davon auszugehen, dass die auf der Oberfläche der Hepatozyten lokalisierten Antigene des Hepatitis-A-Virus eine schwache Aktivierung der T-Zellen, die die Immunantwort induzieren, und eine ebenso schwache Unterdrückung der Suppressor-T-Zellen bewirken. Diese Interaktion immunkompetenter Zellen schafft Bedingungen für eine langsame spezifische Immunogenese, die (über einen langsamen Zyklus) mit der Ausbildung einer relativ stabilen schützenden Immunität endet.

Veränderungen in den Mechanismen der Immunkomplexbildung stehen in völliger Übereinstimmung mit der Natur der zellulären Immunantwort.

Die durchgeführten Studien haben gezeigt, dass bei allen Patienten mit Hepatitis A auf dem Höhepunkt der klinischen Manifestationen die Konzentration von Immunkomplexen im Blut stark ansteigt und ihre Komplementbindungsaktivität zunimmt. Es ist wichtig zu beachten, dass während dieser Krankheitsphase hauptsächlich große Komplexe im Blut zirkulieren, in deren Zusammensetzung Immunglobuline der Klasse M überwiegen. Solche Immunkomplexe binden bekanntlich leicht Komplement und werden von Zellen des mononukleären phagozytischen Systems rasch aus dem Körper ausgeschieden. Bei einem sanften Verlauf der Hepatitis A korreliert die Dynamik des CIC im Blutserum streng mit der Art des pathologischen Prozesses in der Leber, während bei Patienten mit einem langwierigen Krankheitsverlauf ein hoher Spiegel von Immunkomplexen als Vorbote eines ungünstigen Ausgangs dient. Gleichzeitig nimmt der Anteil mittlerer und kleiner Immunkomplexe mit schwacher Komplementbindungsaktivität in der Zusammensetzung des CIC stark zu, und zusätzlich steigt der Anteil der Immunglobuline G in ihrer Zusammensetzung an, was ihre Eliminierung durch Zellen des Makrophagensystems erschwert und somit zu einer entscheidenden Ursache für den langwierigen Verlauf der Hepatitis A werden kann.

Die Faktenlage erlaubt es uns daher, Hepatitis A wie Hepatitis B als immunpathologische Erkrankung zu betrachten. Die Ähnlichkeit dieser Erkrankungen ist jedoch nur äußerlich und zeigt sich hauptsächlich in der Art der immunologischen Reaktion. Immunologische Verschiebungen bei Hepatitis A treten auf Membranantigenen von Hepatozyten mit exprimierten viralen Antigenen auf, was die nekrogene Wirkung des Erregers widerspiegelt. Obwohl Hepatitis A eine spezifische Sensibilisierung immunkompetenter Zellen gegenüber dem Lipoprotein von Hepatozyten verursacht, kommt es dennoch nicht zu einer ausgeprägten Immunzytolyse von Hepatozyten, da sich das Hepatitis-A-Virus nicht in das Zellgenom integriert. Dabei sind die Reaktionen der Immunzytolyse nicht zeitlich verlängert, sondern spiegeln lediglich die Angemessenheit der Immunantwort wider. Sie fördern die schnelle Eliminierung infizierter Hepatozyten und die Eliminierung des Virus. Dies wird bis zu einem gewissen Grad auch durch geeignete Mechanismen der Immunkomplexbildung erleichtert. Diese gewährleisten die schnelle Bindung von Virusantigenen, hauptsächlich durch IgM-Antikörper, unter Bildung großer Komplexe, die vom Makrophagensystem leicht eliminiert werden können. Die Kombination all dieser Mechanismen gewährleistet einen selbstlimitierenden Prozess ohne das Risiko einer fulminanten oder chronischen Hepatitis.

Die Rolle biochemischer Veränderungen

Nach dem bildlichen Ausdruck der Hepatologen ist die Pathogenese der Virushepatitis die Pathogenese von Stoffwechselstörungen. Obwohl eine solche Definition aus heutiger Sicht nicht als vollständig korrekt angesehen werden kann, spielen Stoffwechselstörungen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Krankheit.

Bei Hepatitis A sind alle Stoffwechselarten (Protein, Fett, Kohlenhydrate, Pigment usw.) gestört. Die biochemische Grundlage dieser Prozesse ist die Freisetzung intrazellulärer Enzyme und deren Übertragung von Hepatozyten ins Blut. Zunächst werden die Zellen von Enzymen der zytoplasmatischen Lokalisation (ALT, AST, F-1-FA, Sorbitoldehydrogenase usw.), dann der mitochondrialen (Glutamatdehydrogenase, Urocaninase, Malatdehydrogenase usw.) und lysosomalen Lokalisation (Cathepsine D, C, Leucinaminoneptidase usw.) verlassen. Der Verlust von Enzymen durch Hepatozyten, die die Hauptkatalysatoren metabolischer Transformationen sind, führt zu Störungen der oxidativen Phosphorylierung und folglich zu einer Abnahme der Synthese von Energiespendern (ATP, NADP usw.), die der fortschreitenden Stoffwechselstörung zugrunde liegt. Die Synthese von Albumin, Blutgerinnungsfaktoren, Vitaminen ist reduziert, der Stoffwechsel von Mikroelementen, Hormonen, Kohlenhydraten, Fetten usw. ist gestört. Folglich treten Stoffwechselstörungen bei einer Virushepatitis immer sekundär auf, nach einem massiven Verlust von Leberzellenzymen.

Schematisch lässt sich das Geschehen auf der Ebene der Hepatozyten als eine voneinander abhängige Kaskade von Stoffwechselstörungen darstellen, die drei Stadien durchlaufen: enzymatische Störungen, Funktionsverschiebungen, Nekrose und Lyse der Hepatozyten mit ihrem autolytischen Zerfall. Die wichtigste Rolle beim autolytischen Zerfall betroffener Hepatozyten spielen proteolytische Enzyme, die aus subzellulären Organellen – den Lysosomen – freigesetzt werden. Unter ihrer Einwirkung zerfallen Proteinstrukturen unter Freisetzung einer Vielzahl von Aminosäuren, die eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Intoxikationssymptomen spielen.

Im Entstehungsmechanismus des pathologischen Prozesses spielen auch Störungen des Pigmentstoffwechsels eine wichtige Rolle. Es ist bekannt, dass die Leber das wichtigste Organ ist, das die Umwandlung von Bilirubin durchführt, wodurch das Pigment seine toxischen Eigenschaften verliert und aus dem Körper ausgeschieden wird. Unter physiologischen Bedingungen wird Bilirubin im retikuloendothelialen Netzwerk aus Hämoglobin gebildet, das bei der Hämolyse von Erythrozyten freigesetzt wird.

Bei Virushepatitis treten Störungen des Pigmentstoffwechsels vor allem bei der Ausscheidung von gebundenem Bilirubin durch die Hepatozyten auf. Gleichzeitig sind die Funktionen des Einfangens und der Konjugation von freiem Bilirubin in den frühen Stadien der Erkrankung praktisch nicht beeinträchtigt. Als Hauptursache für Störungen der Bilirubinausscheidung sind Schädigungen der Enzymsysteme und eine Abnahme des Energiepotentials der Hepatozyten anzusehen. Das bei Stoffwechselumwandlungen gebildete gebundene Bilirubin gelangt letztlich nicht in die Gallenkapillare, sondern direkt ins Blut (Paracholie). Andere Mechanismen, wie beispielsweise mechanische Obstruktionen durch Gallengerinnselbildung oder Kompression der Gallengänge, spielen bei Hepatitis A keine Rolle. Einzige Ausnahme sind cholestatische Formen der Erkrankung, bei denen mechanische Faktoren bei der Pathogenese einer Langzeitgelbsucht eine Rolle spielen können.

Pathomorphologie von Hepatitis A

Die Morphologie der Hepatitis A wurde anhand von Daten aus intravitalen Leberpunktionsbiopsien untersucht. Veränderungen werden in allen Gewebekomponenten der Leber beobachtet – Parenchym, Bindegewebsstroma, Retikuloendothel und Gallenwege. Der Grad der Organschädigung kann von geringfügigen dystrophischen und isolierten nekrotischen Veränderungen im Epithelgewebe des Leberläppchens bei leichten Formen bis hin zu ausgeprägter fokaler Nekrose des Leberparenchyms bei mittelschweren und schweren Formen variieren. Eine ausgedehnte Nekrose des Leberparenchyms und insbesondere eine massive Lebernekrose treten bei Hepatitis A nicht auf.

Aufgrund der Art der morphologischen Veränderungen kann zwischen akuten und langwierigen Formen der Erkrankung unterschieden werden.

Bei der akuten zyklischen Form werden diffuse Schäden an Hepatozyten, Endothel- und Mesenchymelementen in der Leber festgestellt. Aufgrund der Diskomplexierung der Strahlenstruktur und der unterschiedlichen Art der Hepatozytenschädigung sowie ihres signifikanten Polymorphismus kommt es zu vielfältigen mikroskopischen Veränderungen: Neben ausgedehnten dystrophischen Veränderungen treten auch ausgeprägte Regenerationsprozesse auf. Charakteristisch sind das Vorhandensein nekrotischer Hepatozyten, die über den Läppchen verstreut sind, sowie das Vorhandensein einzelner Leberzellen mit homogenisiertem azidophilem Zytoplasma und einem pyknotischen Kern (eosinophiler Körper). Fettleibigkeit der Leberzellen wird nicht beobachtet. Nur nekrotische Zellen verlieren Glykogen.

Veränderungen der mesenchymalen Elemente im Läppchen äußern sich in der Proliferation sternförmiger Retikuloendotheliozyten (Kupffer-Zellen) mit ihrer Transformation in Makrophagen im Lumen der Kapillaren. Das Zytoplasma dieser Zellen ist basophil und enthält Gallenfarbstoff und Lipofuszin. Anstelle nekrotischer Hepatozyten, die im gesamten Läppchen verstreut sind, finden sich kleine lymphohistiozytäre Cluster. Die Kapillaren im Zentrum der Läppchen sind erweitert. Das Stroma ist ohne sichtbare Veränderungen. Im Pfortadertrakt ist eine Proliferation lymphohistiozytärer Elemente mit einer Beimischung von Plasmazellen, Eosinophilen und Neutrophilen zu beobachten.

Morphologische Veränderungen in der Leber verlaufen zyklisch. Am Ende der 1. - Anfang der 2. Krankheitswoche findet sich in den Pfortadern und um die Lebervenen vor dem Hintergrund von Bindegewebsödemen bereits ein loses, reichlich vorhandenes Infiltrat. Auf dem Höhepunkt der Erkrankung (2.-3. Krankheitswoche) nimmt die Intensität alterativ-degenerativer Prozesse bis zum Auftreten einer fokalen Nekrose bei gleichzeitiger Zunahme der proliferativen Reaktion zu.

Die Struktur des Leberparenchyms ist in dieser Phase aufgrund von Komplexierung und ausgeprägten dystrophischen Veränderungen der Leberzellen maximal gestört. In schwereren Fällen überwiegen Felder „erleuchteter“ (Ballon-)Zellen und es werden zahlreiche mumifizierte Zellen (Kounsilman-Körper) nachgewiesen. Kleine fokale oder sogar fokale Nekrosen können über den gesamten Läppchen verteilt nachgewiesen werden.

Bei Hepatitis A sind im Gegensatz zu Hepatitis B entzündlich-dystrophische und proliferative Veränderungen entlang der Peripherie der Läppchen lokalisiert und breiten sich in Form eines dünnen Netzes und von Spuren zum Zentrum, in das Parenchym aus. In den Randzonen der Läppchen ist das Auftreten mehrkerniger Zellen mit der Tendenz zur Bildung symplastenartiger Strukturen möglich: Charakteristisch ist eine Zunahme der Anzahl von Plasmazellen

In den Gallenkapillaren können Gallenthromben auftreten, Spuren einer gewissen Vergröberung und Kollagenisierung des retikulären Gerüsts sind möglich, jedoch können entlang der Peripherie der Läppchen immer noch kleine Nekrosen mit Regeneraten mehrkerniger Zellen und eine Proliferation falscher Gallengänge verbleiben, die als Manifestationen einer Regeneration des Leberparenchyms betrachtet werden sollten.

Während der 4. Woche verschwinden nekrotisch-dystrophische Veränderungen im Parenchym, die mesenchymale Infiltration nimmt deutlich ab. Zytoplasmatische „Lichtungen“ (Ballondystrophie) verschwinden vollständig.

In ehemaligen Nekroseherden sind Verdünnungszonen sichtbar - "Fehler" des Parenchyms. Regenerations- und Wiederherstellungsphänomene überwiegen.

Nach Ansicht der meisten Morphologen verschwinden bis zum Ende der 5.-6. Krankheitswoche alle Entzündungsphänomene, und bis zum Ende des 2.-3. Monats ist der pathologische Prozess in der Leber bei Hepatitis A in den allermeisten Fällen vollständig abgeschlossen. Struktur und Funktion der Leber werden wiederhergestellt.

Der Grad der destruktiven Veränderungen im Leberparenchym entspricht der Schwere der klinischen Manifestationen der Erkrankung.

Extrahepatische Veränderungen bei Hepatitis A umfassen eine Vergrößerung der portalen Lymphknoten und der Milz mit retikulärer Hyperplasie des Stromas und Myelose der Milzpulpa. Auch reaktive Veränderungen im retikuloendothelialen System von Pankreas, Nieren und anderen Organen sind möglich. Auch Veränderungen des Zentralnervensystems wurden beschrieben.

Bei Patienten mit leichten Formen der Hepatitis A, die durch Unfallursachen verstarben, wurden Durchblutungsstörungen, Veränderungen der Endothelzellen, seröse und serös-produktive Meningitis sowie degenerative Veränderungen der Nervenzellen im zentralen Nervensystem festgestellt.

Pathologen zufolge kommt es bei jeder Virushepatitis zu einer Schädigung des Zentralnervensystems. Die primäre Wirkung des Virus auf das Zentralnervensystem äußert sich in einer Schädigung vor allem des Endothels der Blutgefäße (Venolen). In Nervenzellen treten pathologische Veränderungen unterschiedlicher Schwere auf, bis hin zur Nekrobiose einzelner Zellen.

Man geht davon aus, dass Veränderungen im zentralen Nervensystem bei einer Virushepatitis dem hepatozerebralen Syndrom bei einer hepatolentikulären Degeneration ähneln.