Pathogenese des chronischen Nierenversagens

Es wurde festgestellt, dass bei den meisten Patienten mit einem SCF von etwa 25 ml/min und darunter unvermeidlich ein terminales chronisches Nierenversagen auftritt, unabhängig von der Art der Erkrankung. Es gibt eine adaptive Reaktion der intrarenalen Hämodynamik auf den Verlust an Masse funktionierender Nephrone: eine Verringerung des Widerstands in den afferenten (ausgeprägteren) und efferenten Arteriolen funktionierender Nephrone, was zu einer Erhöhung der intraglomerulären Plasmaflussrate führt, d. h. zu einer Hyperperfusion der Glomeruli und einer Erhöhung des hydraulischen Drucks in ihren Kapillaren. Dies führt zu Hyperfiltration und in der Folge zu Glomerulosklerose. Eine Dysfunktion des Tubulusepithels (vor allem des proximalen) ist eng mit der Entwicklung einer tubulointerstitiellen Fibrose verbunden. Das Tubulusepithel ist in der Lage, eine breite Palette von Zytokinen und Wachstumsfaktoren zu synthetisieren. Als Reaktion auf Verletzungen oder Überlastungen verstärkt es die Expression von Adhäsionsmolekülen, die Synthese von Endothelin und anderen Zytokinen, die tubulointerstitielle Entzündungen und Sklerose fördern. Bei gleichzeitiger arterieller Hypertonie und eingeschränkter Autoregulation der intrarenalen Hämodynamik beeinflusst der systemische arterielle Druck die glomerulären Kapillaren, verstärkt die Hyperperfusion und erhöht den intraglomerulären hydraulischen Druck. Die Spannung der Kapillarwand führt zur Störung der Integrität und Durchlässigkeit der Basalmembran und anschließend zur Extravasation von Proteinmolekülen in das Mesangium. Mechanische Verletzungen gehen mit einer Funktionsstörung der glomerulären Zellen mit der Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren einher, die die Proliferation des Mesangiums, die Synthese und Expansion der Mesangialmatrix stimulieren und letztendlich zu Glomerulosklerose führen. Jede Schädigung der Gefäßwand stimuliert die Thrombozytenaggregation mit der Freisetzung von Thromboxan, einem starken Vasokonstriktor, der eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung von arterieller Hypertonie spielt. Eine erhöhte Reaktivität und Thrombozytenaggregation wird durch eine Hyperlipidämie stimuliert, deren Kombination mit arterieller Hypertonie mit noch ausgeprägteren Veränderungen der Glomeruli einhergeht.

Die morphologische Grundlage des chronischen Nierenversagens ist die Glomerulosklerose. Sie ist unabhängig von der primären Nierenerkrankung durch glomeruläre Depletion, Mesangialsklerose und Expansion der extrazellulären Matrix gekennzeichnet, die Laminin, Fibronektin, Heparansulfat-Proteoglykan, Kollagen Typ IV und interstitielles Kollagen (normalerweise in den Glomeruli fehlend) umfasst. Die Zunahme der extrazellulären Matrix, die funktionell aktives Gewebe ersetzt, ist ein komplexer Prozess, an dem verschiedene Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hitzeschockproteine beteiligt sind.

Faktoren des Fortschreitens des chronischen Nierenversagens: arterielle Hypertonie, Abnahme der Masse funktionierender Nephrone um mehr als 50 %, Fibrinbildung im Glomerulus, Hyperlipidämie, persistierendes nephrotisches Syndrom. Bei chronischem Nierenversagen kommt es zu einer Verletzung der Osmo- und Volumenregulation, der Ionenzusammensetzung des Blutes und des Säure-Basen-Haushalts. Gleichzeitig ist die Ausscheidung von Endprodukten des Stickstoffstoffwechsels, Fremdstoffen, des Protein-, Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels gestört und die Sekretion überschüssiger organischer Substanzen und biologisch aktiver Substanzen erhöht.

Eine Abnahme der glomerulären Filtration bei chronischer Niereninsuffizienz auf 30–20 ml/min führt zu einer Verletzung der Azidoammoniogenese und Erschöpfung der alkalischen Reserve. Aufgrund einer Abnahme der Freisetzung von Wasserstoffionen in Form von Ammonium unter Bedingungen erhaltener Fähigkeit zur Ansäuerung des Urins entwickeln sich Azidose und eine Verletzung der Reabsorptionsprozesse von Bicarbonaten im tubulären Apparat der Nieren. Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt tragen zur Entwicklung von Osteopathie, Hyperkaliämie und Anorexie bei. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion geht mit Hyperphosphatämie und Hypokalzämie, einer erhöhten Aktivität der alkalischen Phosphatase und einer Hypersekretion von Parathormon durch die Nebenschilddrüsen einher.

Mit abnehmender Nierenfunktion nimmt die Produktion aktiver Vitamin-D-Metaboliten ab. Infolgedessen verringert sich die Kalziumaufnahme im Darm und die Rückresorption in den Nieren, was zur Entwicklung einer Hypokalzämie führt. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Abnahme der Nierenfunktion und einer Abnahme der 1,25(OH) _2- Vitamin-D3- Konzentration _im Blut.

In hohen Konzentrationen wirkt Phosphat als urämisches Toxin, was eine ungünstige Prognose mit sich bringt. Hyperphosphatämie trägt auch zur Entwicklung von Hypokalzämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Osteoporose, arterieller Hypertonie und Arteriosklerose bei. Hyperparathyreoidismus in Kombination mit einer gestörten Produktion des aktiven Vitamin-D-Metaboliten [1,25(OH) ₂ Vitamin D3 _] trägt zu einer erhöhten Osteoklastenaktivität in den Knochen bei, was zu einer Kalziumauswaschung aus den Knochen und zur Entwicklung einer renalen Osteodystrophie führt.

Die Nieren sind die Quelle des endogenen Erythropoietins (ca. 90 %), daher führt chronisches Nierenversagen zu einem pathogenetisch signifikanten Mangel an renalem Erythropoietin. In diesem Fall sind die Bildung von Erythroblasten und die Globinsynthese gestört und es entwickelt sich eine Anämie. Es wurde ein direkter Zusammenhang zwischen dem Kreatinin- und Hämoglobinspiegel im Blut festgestellt. Bei Erwachsenen tritt Anämie in späteren Stadien des chronischen Nierenversagens auf als bei Kindern. Darüber hinaus kommt es bei letzteren häufig zu Wachstumsverzögerungen, und je früher ein chronisches Nierenversagen auftritt, desto ausgeprägter ist es. Die bedeutendsten Abweichungen in der körperlichen Entwicklung werden bei Kindern mit angeborenen Erkrankungen der Harnwege beobachtet.

Die Pathogenese von Wachstumsstörungen ist nicht vollständig geklärt. Mögliche Ursachen bei chronischem Nierenversagen:

• endogen (Nierenerkrankung oder -syndrom);
• Proteinmangel oder verringerter Energiewert der Nahrung;
• Wasser-Elektrolyt-Ungleichgewicht;
• Azidose;
• renale Osteodystrophie;
• Nierenanämie;
• hormonelle Störungen.

Es wurde nachgewiesen, dass Wachstumsverzögerungen bei chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern nicht mit einer verminderten Wachstumshormonsekretion oder einem Mangel an insulinähnlichem Wachstumsfaktor 1 verbunden sind. Es wird angenommen, dass dies auf einen Anstieg des Gehalts an Proteinen zurückzuführen ist, die letztere aufgrund einer Abnahme der glomerulären Filtration binden, was wiederum zu einer Abnahme der biologischen Aktivität des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 führt.

Eine verzögerte Pubertät und Hypogonadismus treten bei 50 % aller Kinder im Pubertätsalter mit chronischem Nierenversagen auf. Eine Urämie vor und während der Pubertät führt zu stärkeren Veränderungen der exokrinen Hodenfunktion als ein chronisches Nierenversagen, das sich nach der Gonadenreife entwickelt.

Bei ungesunder Ernährung kommt es bei Kindern schnell zur Ausbildung eines Protein-Energie-Mangels, der meist mit Anzeichen einer Osteodystrophie einhergeht.

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