Pathogenese von Asthma bronchiale

Nach modernen Konzepten ist die morphologische Grundlage von Asthma bronchiale eine chronische Entzündung der Bronchialwand mit einer Zunahme der Anzahl aktivierter Eosinophile, Mastzellen, T-Lymphozyten in der Bronchialschleimhaut, einer Verdickung der Basalmembran und der anschließenden Entwicklung einer subepithelialen Fibrose. Infolge dieser entzündlichen Veränderungen entwickeln sich eine bronchiale Hyperreaktivität und ein bronchoobstruktives Syndrom.

Die Entstehung eines allergischen (atopischen, immunologischen) Asthma bronchiale wird durch eine allergische Reaktion vom Typ I (allergische Sofortreaktion) nach Gell und Coombs verursacht, an der IgE und IgG beteiligt sind. Dieser Prozess wird durch einen Mangel an T-Suppressorfunktion der Lymphozyten begünstigt.

Bei der Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale werden 4 Phasen unterschieden: immunologische, pathochemische, pathophysiologische und bedingte Reflexphasen.

In der immunologischen Phase sezernieren B-Lymphozyten unter dem Einfluss eines Allergens spezifische Antikörper, hauptsächlich der IgE-Klasse (Reagin-Antikörper). Dies geschieht wie folgt.

Ein in die Atemwege gelangtes Allergen wird von einem Makrophagen eingefangen, prozessiert (in Fragmente aufgespalten), an Klasse-II-Glykoproteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes (HLA) gebunden und zur Zelloberfläche des Makrophagen transportiert. Diese Vorgänge werden als Prozessierung bezeichnet. Anschließend wird der Komplex „Antigen + HLA-Klasse-II-Moleküle“ den T-Helferlymphozyten (allergenspezifisch) präsentiert. Anschließend wird eine Subpopulation von T-Helferlymphozyten (Th2) aktiviert, die eine Reihe von Zytokinen produziert, die an der Entstehung einer allergischen Reaktion vom Typ I beteiligt sind:

• Interleukine 4, 5, 6 stimulieren die Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten, schalten die Synthese von Immunglobulinen in B-Lymphozyten auf IgE und IgG4 um;
• Interleukin-5 und GM-SF (Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor) – aktiviert Eosinophile.

Die Aktivierung der Th2-Subpopulation und die Freisetzung dieser Zytokine führt zur Aktivierung und Synthese von IgE und IgG4 durch B-Lymphozyten sowie zur Aktivierung und Differenzierung von Mastzellen und Eosinophilen.

Die entstehenden IgE- und IgG4-Antikörper werden über zelluläre Fc-Rezeptoren an der Oberfläche von Zielzellen der Allergie I (Mastzellen und Basophile) und II (Eosinophile, Neutrophile, Makrophagen, Thrombozyten) fixiert. Die Mehrzahl der Mastzellen und Basophilen befindet sich in der Submukosa. Bei Stimulation durch ein Allergen erhöht sich ihre Anzahl um das Zehnfache.

Mit der Aktivierung von Th2 wird die Funktion der Subpopulation der T-Helferlymphozyten – Th – gehemmt. Bekanntlich ist die Hauptfunktion von Th die Entwicklung einer verzögerten Überempfindlichkeit (IV-Typ der allergischen Reaktion nach Gell und Coombs). Thl-Lymphozyten sezernieren Gamma-Interferon, das die Synthese von Reaginen (IgE) durch B-Lymphozyten hemmt.

Das immunchemische (pathochemische) Stadium ist dadurch gekennzeichnet, dass das Allergen beim erneuten Eindringen in den Körper des Patienten mit Reagin-Antikörpern (vor allem IgE) auf der Oberfläche der Allergie-Zielzellen interagiert. Dies führt zur Degranulation von Mastzellen und Basophilen, zur Aktivierung von Eosinophilen mit der Freisetzung einer großen Anzahl von Allergie- und Entzündungsmediatoren, die die Entwicklung des pathophysiologischen Stadiums der Pathogenese bewirken.

Das pathophysiologische Stadium von Asthma bronchiale ist gekennzeichnet durch die Entwicklung von Bronchospasmen, Schleimhautödemen und Infiltration der Bronchialwand durch zelluläre Elemente, Entzündungen und Hypersekretion von Schleim. All diese Manifestationen des pathophysiologischen Stadiums werden durch die Wirkung von Allergie- und Entzündungsmediatoren verursacht, die von Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen, Thrombozyten, Neutrophilen und Lymphozyten sezerniert werden.

Während der pathophysiologischen Phase werden zwei Phasen unterschieden: früh und spät.

Die Frühphase bzw. frühe asthmatische Reaktion ist durch die Entwicklung eines Bronchospasmus und einer ausgeprägten exspiratorischen Dyspnoe gekennzeichnet. Diese Phase beginnt nach 1–2 Minuten, erreicht ihr Maximum nach 15–20 Minuten und dauert etwa 2 Stunden. Die wichtigsten an der Entwicklung der frühen asthmatischen Reaktion beteiligten Zellen sind Mastzellen und Basophile. Bei der Degranulation dieser Zellen werden zahlreiche biologisch aktive Substanzen freigesetzt – Mediatoren von Allergien und Entzündungen.

Mastzellen sezernieren Histamin, Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4), Prostaglandin D und verschiedene proteolytische Enzyme. Zusätzlich zu diesen Mediatoren sezernieren Mastzellen auch die Interleukine 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrophile und eosinophile chemotaktische Faktoren, den Thrombozytenaktivierenden Faktor, den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor und den Tumornekrosefaktor.

Die Degranulation der Basophilen geht mit der Freisetzung von Histamin, Leukotrien LTD4, eosinophilen und neutrophilen chemotaktischen Faktoren, plättchenaktivierendem Faktor, Leukotrien B (verursacht Chemotaxis der Neutrophilen), Heparin und Kallikrein (baut Kininogen ab, um Bradykinin zu bilden) einher.

Der Hauptmechanismus der frühen asthmatischen Reaktion ist ein Bronchospasmus, der durch den Einfluss von Histaminmediatoren verursacht wird, einer langsam reagierenden Substanz der Anaphylaxie, die aus den Leukotrienen C4, D4, E4, Prostaglandin D, Bradykinin und Plättchenaktivierendem Faktor besteht.

Die späte asthmatische Reaktion entwickelt sich nach etwa 4–6 Stunden, ihre maximalen Manifestationen treten nach 6–8 Stunden auf, die Reaktionsdauer beträgt 8–12 Stunden. Die wichtigsten pathophysiologischen Manifestationen der späten asthmatischen Reaktion sind Entzündungen, Ödeme der Bronchialschleimhaut und Hypersekretion von Schleim. An der Entwicklung der späten asthmatischen Reaktion sind Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile, Makrophagen, Blutplättchen und T-Lymphozyten beteiligt, die sich unter dem Einfluss von Mediatoren und von Mastzellen abgesonderten Zytokinen im Bronchialbaum ansammeln. Die von diesen Zellen abgesonderten Mediatoren tragen zur Entwicklung entzündlicher Veränderungen in den Bronchien, zur Chronizität des Entzündungsprozesses und zur Bildung irreversibler morphologischer Veränderungen bei nachfolgenden Exazerbationen bei.

Die Schlüsselzelle bei der Entstehung der asthmatischen Spätreaktion ist der Eosinophil. Er produziert eine Vielzahl biologisch aktiver Substanzen:

• basisches Protein – aktiviert Mastzellen, schädigt das Bronchialepithel;
• kationisches Protein – aktiviert Mastzellen, schädigt das Bronchialepithel;
• eosinophiles Protein X – hat eine neurotoxische Wirkung, hemmt die Lymphozytenkultur;
• Plättchenaktivierender Faktor – verursacht Krämpfe der Bronchien und Blutgefäße, Schwellungen der Bronchialschleimhaut, Hypersekretion von Schleim, erhöht die Plättchenaggregation und induziert die Freisetzung von Serotonin, aktiviert Neutrophile und Mastzellen und trägt zu Mikrozirkulationsstörungen bei;
• Leukotrien C4 – verursacht Krämpfe der Bronchien und Blutgefäße, erhöht die Gefäßdurchlässigkeit;
• Prostaglandin D2 und F2a – verursachen Bronchospasmen, erhöhte Gefäßdurchlässigkeit und Thrombozytenaggregation;
• Prostaglandin E2 – verursacht Vasodilatation, Hypersekretion von Schleim, hemmt Entzündungszellen;
• Thromboxan A2 – verursacht Krämpfe der Bronchien und Blutgefäße, erhöht die Thrombozytenaggregation;
• chemotaktischer Faktor – verursacht Chemotaxis von Eosinophilen;
• Zytokine – Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (aktiviert Entzündungszellen, fördert die Differenzierung von Granulozyten); Interleukin-3 (aktiviert Entzündungszellen und die Differenzierung von Granulozyten); Interleukin-8 (aktiviert Chemotaxis und Degranulation von Fanulozyten);
• proteolytische Enzyme (Arylsulfatase, Beta-Glucuronidase – verursachen die Hydrolyse von Glykosaminoglykanen und Glucuronsäure, Kollagenase – verursacht die Hydrolyse von Kollagen);
• Peroxidase – aktiviert Mastzellen.

Von Eosinophilen abgesonderte biologisch aktive Substanzen tragen zur Entstehung von Bronchialspasmen, schweren Entzündungsprozessen in ihnen, Schäden am Bronchialepithel, Störungen der Mikrozirkulation, Hypersekretion von Schleim und der Entwicklung einer bronchialen Hyperreaktivität bei.

Alveolar- und Bronchialmakrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung früher und später asthmatischer Reaktionen. Durch den Kontakt zwischen Allergenen und Fc-Rezeptoren von Makrophagen werden diese aktiviert, was zur Produktion von Mediatoren führt - Plättchenaktivierender Faktor, Leukotriene B4 (in geringen Mengen C4 und D4), 5-HETE (5-Hydroxyeicosotetraensäure - ein Produkt der Lipoxygenase-Oxidation von Arachidonsäure), lysosomale Enzyme, neutrale Proteasen, Beta-Glucuronidase, PgD 2.

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass die Zelladhäsion am Endothel eine wichtige Rolle bei der Anziehung von Eosinophilen und anderen Entzündungszellen zu den Bronchien spielt. Der Adhäsionsprozess ist mit dem Auftreten von Adhäsionsmolekülen (E-Selektin und intrazelluläres ICAM-1) auf Endothelzellen und entsprechenden Rezeptoren für Adhäsionsmoleküle auf Eosinophilen und anderen Entzündungszellen verbunden. Die Expression von Adhäsionsmolekülen auf dem Endothel wird durch die Wirkung von Zytokinen – Tumornekrosefaktor (TFN-alpha) und Interleukin-4, die von Mastzellen produziert werden – verstärkt.

Es ist mittlerweile bekannt, dass das Bronchialepithel selbst eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Entzündungen in den Bronchien und Bronchospasmen spielt. Das Bronchialepithel sezerniert entzündungsfördernde Zytokine, die das Eindringen von Entzündungszellen in die Bronchien fördern und T-Lymphozyten und Monozyten aktivieren, die an der Entstehung von Immunentzündungen beteiligt sind. Darüber hinaus produziert das Bronchialepithel (wie das Endothel) Endothel, das eine broncho- und vasokonstriktorische Wirkung hat. Darüber hinaus produziert das Bronchialepithel Stickoxid (NO), das bronchodilatatorisch wirkt und die Wirkung zahlreicher bronchokonstriktorischer Faktoren funktionell ausgleicht. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum die NO-Menge in der Ausatemluft eines Patienten mit Asthma bronchiale, die als biologischer Marker dieser Erkrankung dient, signifikant ansteigt.

Bei der Entwicklung von allergischem Asthma bronchiale spielt die Überproduktion der Antikörperklasse IgE (IgE-abhängiges Asthma bronchiale) die Hauptrolle. Laut VI Pytskiy und AA Goryachkina (1987) weisen jedoch 35 % der Patienten mit Asthma bronchiale eine erhöhte Produktion nicht nur von IgE, sondern auch von IgG auf (IgE-IgG4-abhängiges Asthma bronchiale). Charakteristisch hierfür sind ein späterer Krankheitsbeginn (über 40 Jahre), anhaltende Anfälle und eine geringere Wirksamkeit der Behandlungsmaßnahmen.

Seltener spielt die allergische Reaktion von Shtip (Immunkomplextyp) die Hauptrolle in der Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale. In diesem Fall werden Antikörper gebildet, die hauptsächlich zu Immunglobulinen der Klasse G und M gehören. Anschließend bildet sich ein Antigen-Antikörper-Komplex, dessen pathophysiologische Wirkung durch die Aktivierung des Komplementsystems, die Freisetzung lysosomaler prageolytischer Enzyme und Mediatoren aus Makrophagen, Neutrophilen, Thrombozyten, Aktivierung des Kinin- und Gerinnungssystems realisiert wird. Die Folge dieser Prozesse ist Bronchospasmus und die Entwicklung von Ödemen und Entzündungen des Bronchus.

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Die Rolle von Stickstoffmonoxid bei der Entwicklung des pathophysiologischen Stadiums von Asthma bronchiale

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein endothelialer Relaxationsfaktor und bewirkt durch Aktivierung der Guanylatcyclase und Synthese von cGMP die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und in der Folge deren Erweiterung. Stickstoffmonoxid wird aus der Aminosäure Arginin unter dem Einfluss des Enzyms NO-Synthetase (NOS) gebildet. Es gibt zwei Isoformen der NO-Synthetase – die konstitutive (cNOS) und die induzierbare (iNOS). Die konstitutive NOS (cNOS) befindet sich im Zytoplasma, ist calcium- und calmodulinabhängig und fördert die kurzzeitige Freisetzung geringer Mengen NO.

Induzierbare NOS (iNOS) ist calcium- und calmodulinabhängig und fördert über einen langen Zeitraum die Synthese großer Mengen NO. Es wird in Entzündungszellen als Reaktion auf Endotoxine und Zytokine gebildet.

Mittlerweile ist bekannt, dass NO-Synthase in Neuronen, Endothelzellen, Hepatozyten, Kupffer-Zellen, Fibroblasten, glatten Myozyten, Neutrophilen und Makrophagen vorkommt.

In der Lunge wird NO unter dem Einfluss von cNOS in den Endothelzellen der Lungenarterie und -vene sowie in Neuronen des nicht-adrenergen nicht-cholinergen Nervensystems synthetisiert.

Unter dem Einfluss von iNOS wird NO von Makrophagen, Neutrophilen, Mastzellen, Endothel- und glatten Muskelzellen sowie Bronchialepithelzellen synthetisiert.

NO spielt im bronchopulmonalen System folgende positive Rolle:

• fördert die Gefäßerweiterung im Lungenkreislauf, daher wirkt eine erhöhte NO-Produktion der Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung entgegen;
• eine erhöhte NO-Produktion fördert die Bronchodilatation und verbessert die Funktion des Flimmerepithels der Bronchien; NO gilt als Neurotransmitter der bronchodilatatorischen Nerven und wirkt dem Einfluss der bronchokonstriktorischen Nerven entgegen;
• beteiligt sich an der Zerstörung von Mikroorganismen und Tumorzellen;
• reduziert die Aktivität von Entzündungszellen, hemmt die Thrombozytenaggregation und verbessert die Mikrozirkulation.

Darüber hinaus kann NO eine negative Wirkung auf das bronchopulmonale System haben.

INOS wird in den Atemwegen als Reaktion auf entzündliche Zytokine, Endotoxine, Oxidationsmittel und Lungenreizstoffe (Ozon, Zigarettenrauch usw.) exprimiert. Das unter dem Einfluss von iNOS entstehende Stickoxid interagiert mit dem im Entzündungsbereich angesammelten Produkt der partiellen Sauerstoffreduktion – Superoxid. Infolge dieser Interaktion entsteht der Mediator Peroxynitrit, der Zellen, Proteine und Lipide der Zellmembranen schädigt, das Gefäßepithel schädigt, die Thrombozytenaggregation erhöht und den Entzündungsprozess im bronchopulmonalen System stimuliert.

Bei Asthma bronchiale nimmt die iNOS-Aktivität zu, der NO-Gehalt im Bronchialepithel steigt an und die NO-Konzentration in der Ausatemluft steigt an. Eine intensive NO-Synthese unter dem Einfluss von iNOS kann bei Patienten mit mittelschwerem und schwerem Asthma bronchiale zur Entstehung einer Bronchialobstruktion beitragen.

Erhöhte Stickoxidwerte in der Ausatemluft sind ein biologischer Marker für Asthma bronchiale.

Pathogenese des infektionsabhängigen Asthma bronchiale

Im Bericht „Asthma bronchiale. Globale Strategie. Behandlung und Prävention“ (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, USA), im Russischen Konsens über Asthma bronchiale (1995) und im Nationalen Russischen Programm „Asthma bronchiale bei Kindern“ (1997) werden Infektionen der Atemwege als Faktoren betrachtet, die zum Auftreten oder zur Verschlimmerung von Asthma bronchiale beitragen. Daneben schlägt der führende Spezialist auf dem Gebiet des Asthma bronchiale, Professor GB Fedoseyev, vor, eine separate klinische und pathogenetische Variante der Erkrankung zu unterscheiden – das infektionsabhängige Asthma bronchiale. Dies ist vor allem aus praktischer Sicht gerechtfertigt, da ziemlich oft nicht nur die ersten klinischen Manifestationen oder Verschlimmerungen von Asthma bronchiale mit dem Einfluss einer Infektion verbunden sind, sondern auch eine deutliche Verbesserung des Zustands der Patienten nach Exposition gegenüber dem Infektionserreger eintritt.

An der Pathogenese der infektionsabhängigen Variante des Asthma bronchiale sind folgende Mechanismen beteiligt:

1. Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, deren Hauptrolle bei der Entwicklung T-Lymphozyten zukommt. Bei wiederholtem Kontakt mit einem infektiösen Allergen werden sie übersensibilisiert und führen zur Freisetzung langsam wirkender Mediatoren: neutrophile chemotaktische Faktoren, Eosinophile, Lymphotoxin, Thrombozytenaggregationsfaktor. Mediatoren mit verzögerter Wirkung führen zur Freisetzung von Prostaglandinen (PgD2, F2a, Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTK4) usw. in Zielzellen (Mastzellen, Basophile, Makrophagen), was zu Bronchospasmen führt. Darüber hinaus bildet sich um die Bronchien herum ein entzündliches Infiltrat aus Neutrophilen, Lymphozyten und Eosinophilen. Dieses Infiltrat ist eine Quelle von Mediatoren vom Soforttyp (Leukotriene, Gastamin), die Bronchialspasmen und Entzündungen verursachen. Außerdem werden aus den eosinophilen Granula Proteine freigesetzt, die das Flimmerepithel der Bronchien direkt schädigen, was den Abtransport des Auswurfs erschwert.
2. eine allergische Reaktion vom Soforttyp mit Bildung von IgE-Reagin (ähnlich wie Asthma bronchiale). Sie entwickelt sich selten in den frühen Stadien von infektionsabhängigem Asthma bronchiale, hauptsächlich bei Pilz- und Neisseria-Asthma sowie bei respiratorischer Synzytialinfektion, Pneumokokken- und hämophiler bakterieller Infektion;
3. nicht-immunologische Reaktionen - Schädigung der Nebennieren durch Toxine und Abnahme der Glukokortikoidfunktion, Funktionsstörung des Flimmerepithels und Abnahme der Aktivität der beta2-adrenergen Rezeptoren;
4. Aktivierung des Komplements über den alternativen und klassischen Weg mit der Freisetzung von C3- und C5-Komponenten, die die Freisetzung anderer Mediatoren durch Mastzellen verursachen (bei einer Pneumokokkeninfektion);
5. Freisetzung von Histamin und anderen Allergie- und Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und Basophilen unter dem Einfluss von Peptidglykanen und Endotoxinen vieler Bakterien sowie durch einen Lektin-vermittelten Mechanismus;
6. Synthese von Histamin durch Haemophilus influenzae mittels Histidindecarboxylase;
7. Schädigung des Bronchialepithels mit Verlust der Sekretion von bronchodilatatorischen Faktoren und Produktion von entzündungsfördernden Mediatoren: Interleukin-8, Tumornekrosefaktor usw.

Pathogenese der Glukokortikoidvariante von Asthma bronchiale

Ein Glukokortikoidmangel kann einer der Gründe für die Entwicklung oder Verschlimmerung von Asthma bronchiale sein. Glukokortikoidhormone haben folgende Auswirkungen auf den Zustand der Bronchien:

• Erhöhung der Anzahl und Empfindlichkeit der beta-adrenergen Rezeptoren gegenüber Adrenalin und damit Steigerung seiner bronchodilatierenden Wirkung;
• hemmen die Degranulation von Mastzellen und Basophilen sowie die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und anderen Allergie- und Entzündungsmediatoren;
• sind physiologische Antagonisten bronchokonstriktorischer Substanzen, hemmen die Produktion von Endothelin-1, das eine bronchokonstriktorische und entzündungsfördernde Wirkung hat und auch die Entwicklung einer subepithelialen Fibrose verursacht;
• Verringerung der Synthese von Rezeptoren, über die die bronchokonstriktive Wirkung der Substanz P erfolgt;
• aktivieren die Produktion neutraler Endopeptidase, die Bradykinin und Endothelin-1 zerstört;
• hemmen die Expression von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, E-Selectin);
• die Produktion entzündungsfördernder Zytokine (Interleukine 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, Tumornekrosefaktor a) reduzieren und die Synthese entzündungshemmend wirkender Zytokine (Interleukin 10) aktivieren;
• hemmen die Bildung von Arachidonsäuremetaboliten - bronchokonstriktorischen Prostaglandinen;
• Stellen Sie die Struktur des beschädigten Bronchialepithels wieder her und unterdrücken Sie die Sekretion des entzündungsfördernden Zytokins Interleukin-8 und von Wachstumsfaktoren (Thrombozyten, insulinähnlich, Fibroblasten aktivierend usw.) durch das Bronchialepithel.

Aufgrund der oben genannten Eigenschaften hemmen Glukokortikoide die Entwicklung von Entzündungen in den Bronchien, reduzieren deren Hyperreaktivität und wirken antiallergisch und antiasthmatisch. Im Gegenteil, ein Glukokortikoidmangel kann in einigen Fällen der Entwicklung von Asthma bronchiale zugrunde liegen.

Folgende Entstehungsmechanismen des Glukokortikoidmangels bei Asthma bronchiale sind bekannt:

• Störung der Cortisolsynthese in der Faszikelzone der Nebennierenrinde unter dem Einfluss längerer Intoxikation und Hypoxie;
• Störung des Verhältnisses zwischen den wichtigsten Glukokortikoidhormonen (Abnahme der Cortisolsynthese und Anstieg von Corticosteron, das im Vergleich zu Cortisol weniger ausgeprägte entzündungshemmende Eigenschaften hat);
• erhöhte Bindung von Cortisol an Plasma-Transcortin und somit eine Verringerung seiner freien, biologisch aktiven Fraktion;
• eine Verringerung der Anzahl oder Empfindlichkeit der Membranrezeptoren gegenüber Cortisol in den Bronchien, wodurch die Wirkung von Glukokortikoiden auf die Bronchien auf natürliche Weise verringert wird (ein Zustand der Cortisolresistenz);
• Sensibilisierung gegenüber Hormonen des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems mit der Produktion von IgE-Antikörpern gegen ACTH und Cortisol;
• eine Erhöhung der Empfindlichkeitsschwelle der Hypothalamus- und Hypophysenzellen gegenüber der regulierenden Wirkung (nach dem Rückkopplungsprinzip) des Cortisolspiegels im Blut, die laut VI Trofimov (1996) in den Anfangsstadien der Erkrankung zur Stimulierung der Synthese von Glukokortikoiden durch die Nebennierenrinde und mit dem Fortschreiten von Asthma bronchiale zur Erschöpfung der Reservekapazität der Glukokortikoidfunktion führt;
• Unterdrückung der Glukokortikoidfunktion der Nebennieren aufgrund einer Langzeitbehandlung von Patienten mit Glukokortikoid-Medikamenten.

Ein Glukokortikoidmangel fördert die Entwicklung von Entzündungen in den Bronchien, deren Hyperreaktivität und Bronchospasmen, was zur Ausbildung einer Kortikosteroidabhängigkeit (kortikosteroidabhängiges Asthma bronchiale) führt. Man unterscheidet zwischen kortikosteroidsensitivem und kortikosteroidresistentem kortikosteroidabhängigem Asthma bronchiale.

Bei kortikosensitivem Asthma bronchiale sind niedrige Dosen systemischer oder inhalativer Glukokortikoide erforderlich, um eine Remission zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Bei kortikoresistentem Asthma bronchiale wird eine Remission mit hohen Dosen systemischer Glukokortikoide erreicht. An kortikoresistentes Asthma sollte gedacht werden, wenn nach einer siebentägigen Behandlung mit Prednisolon in einer Dosis von 20 mg/Tag der FEV-Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert um weniger als 15 % liegt.

Pathogenese der dysovariellen Form von Asthma bronchiale

Es ist mittlerweile bekannt, dass bei vielen Frauen Asthma bronchiale (Erstickungsanfälle treten immer wieder auf und verschlimmern sich) vor oder während der Menstruation, manchmal in den letzten Tagen der Menstruation, stark verschlimmert wird. Der Einfluss von Progesteron und Östrogenen auf den Bronchialtonus und den Zustand der Bronchialdurchgängigkeit wurde nachgewiesen:

• Progesteron stimuliert die Beta2-adrenergen Rezeptoren der Bronchien und die Synthese von Prostaglandin E, was eine bronchodilatierende Wirkung hat;
• Östrogene hemmen die Aktivität der Acetylcholinesterase und erhöhen dementsprechend den Acetylcholinspiegel, der die Acetylcholinrezeptoren in den Bronchien stimuliert und Bronchospasmen verursacht;
• Östrogene stimulieren die Aktivität der Becherzellen und der Bronchialschleimhaut und verursachen deren Hypertrophie, was zu einer Überproduktion von Schleim und einer Verschlechterung der Durchgängigkeit der Bronchien führt;
• Östrogene erhöhen die Freisetzung von Histamin und anderen biologischen Substanzen aus Eosinophilen und Basophilen, was Bronchospasmen verursacht;
• Östrogene erhöhen die Synthese von PgF2a, das eine bronchokonstriktorische Wirkung hat;
• Östrogene erhöhen die Bindung von Cortisol und Progesteron an Plasmatranskortin, was zu einer Verringerung des freien Anteils dieser Hormone im Blut und folglich zu einer Verringerung ihrer bronchodilatierenden Wirkung führt;
• Östrogene reduzieren die Aktivität der Beta-Adrenozeptoren in den Bronchien.

So fördern Östrogene die Bronchokonstriktion, Progesteron die Bronchodilatation.

Bei der dysovaralen pathogenetischen Variante des Asthma bronchiale kommt es in der zweiten Phase des Menstruationszyklus zu einem Abfall des Progesteronspiegels im Blut und einem Anstieg des Östrogens. Die genannten hormonellen Veränderungen führen zur Entwicklung von bronchialer Hyperreaktivität und Bronchospasmus.

Pathogenese eines schweren adrenergen Ungleichgewichts

Das adrenerge Ungleichgewicht ist eine Störung des Verhältnisses zwischen Beta- und Alpha-Adrenorezeptoren der Bronchien mit überwiegender Alpha-Adrenorezeptoraktivität, die zur Entwicklung von Bronchospasmen führt. Bei der Pathogenese des adrenergen Ungleichgewichts sind die Blockade von Alpha-Adrenorezeptoren und die erhöhte Empfindlichkeit von Alpha-Adrenorezeptoren wichtig. Die Entwicklung eines adrenergen Ungleichgewichts kann durch eine angeborene Minderwertigkeit von Beta2-Adrenorezeptoren und des Adenylatcyclase-3',5'-cAMP-Systems, deren Störung unter dem Einfluss einer Virusinfektion, allergischer Sensibilisierung, Hypoxämie, Veränderungen des Säure-Basen-Haushalts (Azidose) und übermäßigen Gebrauch von Sympathomimetika verursacht werden.

Pathogenese der neuropsychischen Variante des Asthma bronchiale

Eine neuropsychiatrische pathogenetische Variante des Asthma bronchiale kann diskutiert werden, wenn neuropsychiatrische Faktoren die Ursache der Erkrankung sind und zudem zuverlässig zu ihrer Verschlimmerung und Chronizität beitragen. Psychoemotionale Belastungen beeinflussen den Tonus der Bronchien über das autonome Nervensystem (zur Rolle des autonomen Nervensystems bei der Regulierung des Bronchialtonus). Unter dem Einfluss von psychoemotionalem Stress erhöht sich die Empfindlichkeit der Bronchien gegenüber Histamin und Acetylcholin. Darüber hinaus verursacht emotionaler Stress Hyperventilation, Stimulation irritativer Rezeptoren der Bronchien durch plötzliches tiefes Einatmen, Husten, Lachen, Weinen, was zu einem Reflexkrampf der Bronchien führt.

A. Yu. Lototsky (1996) identifiziert 4 Typen neuropsychischer Mechanismen der Pathogenese von Asthma bronchiale: hysterisch-ähnliche, neurasthenisch-ähnliche, psychasthenisch-ähnliche und Shunt-ähnliche Mechanismen.

In der hysterischen Variante ist die Entwicklung eines Asthmaanfalls von Bronchiale ein sicherer Weg, die Aufmerksamkeit anderer auf sich zu ziehen und sich von einer Reihe von Anforderungen, Bedingungen und Umständen zu befreien, die der Patient als unangenehm und belastend empfindet.

Bei der neurasthenischen Variante entsteht aufgrund der Diskrepanz zwischen den individuellen Fähigkeiten des Patienten und den erhöhten Anforderungen an sich selbst (also einer Art unerreichbarem Ideal) ein innerer Konflikt. In diesem Fall wird ein Asthmaanfall von Bronchiale zu einer Art Rechtfertigung für das eigene Versagen.

Die psychasthenische Variante zeichnet sich dadurch aus, dass ein Asthmaanfall bronchiale auftritt, wenn eine ernsthafte, verantwortungsvolle Entscheidung getroffen werden muss. Die Patienten sind ängstlich und nicht in der Lage, unabhängige Entscheidungen zu treffen. Die Entwicklung eines Asthmaanfalls in dieser Situation scheint den Patienten von einer für ihn äußerst schwierigen und verantwortungsvollen Situation zu befreien.

Die Shunt-Variante ist typisch für Kinder und ermöglicht es ihnen, Konfrontationen mit Konflikten in der Familie zu vermeiden. Wenn Eltern streiten, lenkt die Entwicklung eines Asthmaanfalls bei einem Kind die Eltern von der Klärung der Beziehung ab, da ihre Aufmerksamkeit auf die Krankheit des Kindes gelenkt wird, das gleichzeitig maximale Aufmerksamkeit und Fürsorge für sich selbst erhält.

Pathogenese der holtergen Variante

Die cholinerge Variante des Asthma bronchiale ist eine Form der Erkrankung, die aufgrund eines erhöhten Tonus des Vagusnervs vor dem Hintergrund von Stoffwechselstörungen des cholinergen Mediators Acetylcholin auftritt. Diese pathogenetische Variante wird bei etwa 10 % der Patienten beobachtet. In diesem Fall wird im Blut der Patienten ein Anstieg des Acetylcholinspiegels und eine Abnahme der Acetylcholinesterase – eines Enzyms, das Acetylcholin inaktiviert – beobachtet; dies geht mit einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems einher, wobei der Tonus des Vagusnervs überwiegt. Es ist zu beachten, dass bei allen Patienten mit Asthma bronchiale während einer Exazerbation ein hoher Acetylcholinspiegel im Blut beobachtet wird, bei Patienten mit der cholinergen Variante der Erkrankung jedoch die Acetylcholinämie viel ausgeprägter ist und sich der vegetative und biochemische Status (einschließlich des Acetylcholinspiegels im Blut) auch in der Remissionsphase nicht normalisiert.

Bei der cholinergen Variante werden zusätzlich folgende wichtige pathogenetische Faktoren beobachtet:

• erhöhte Empfindlichkeit der Effektorrezeptoren des Vagusnervs und der cholinergen Rezeptoren gegenüber Entzündungs- und Allergiemediatoren mit der Entwicklung einer bronchialen Hyperreaktivität;
• Erregung von M1-cholinergen Rezeptoren, wodurch die Ausbreitung von Impulsen entlang des Reflexbogens des Vagusnervs verbessert wird;
• eine Verringerung der Inaktivierungsrate von Acetylcholin, seiner Ansammlung im Blut und Gewebe sowie eine Übererregung des parasympathischen Teils des autonomen Nervensystems;
• verminderte Aktivität der M2-cholinergen Rezeptoren (normalerweise hemmen sie die Freisetzung von Acetylcholin aus den Ästen des Vagusnervs), was zur Bronchokonstriktion beiträgt;
• Zunahme der Anzahl cholinerger Nerven in den Bronchien;
• erhöhte Aktivität cholinerger Rezeptoren in Mastzellen, Schleim- und serösen Zellen der Bronchialdrüsen, die mit einer ausgeprägten Hyperkrinie – Hypersekretion von Bronchialschleim – einhergeht.

Pathogenese von "Aspirin" Asthma bronchiale

„Aspirin“-Asthma bronchiale ist eine klinische und pathogenetische Variante des Asthma bronchiale, die durch eine Unverträglichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure (Aspirin) und anderen nichtsteroidalen Antirheumatika verursacht wird. Die Inzidenz von Aspirinasthma bei Patienten mit Asthma bronchiale liegt zwischen 9,7 und 30 %.

Die Grundlage des „Aspirin“-Asthmas ist eine Störung des Arachidonsäurestoffwechsels unter dem Einfluss von Aspirin und anderen nichtsteroidalen Antirheumatika. Nach ihrer Verabreichung werden aufgrund der Aktivierung des 5-Lipoxygenase-Weges Leukotriene aus der Arachidonsäure der Zellmembran gebildet, was zu Bronchospasmen führt. Gleichzeitig wird der Cyclooxygenase-Weg des Arachidonsäurestoffwechsels unterdrückt, was zu einer verminderten Bildung von PgE (erweitert die Bronchien) und einem Anstieg von PgF2 (verengt die Bronchien) führt. „Aspirin“-Asthma wird durch Aspirin, nichtsteroidale Antirheumatika (Indomethacin, Brufen, Voltaren usw.), Baralgin, andere Medikamente, die Acetylsalicylsäure enthalten (Theophedrin, Citramon, Asfen, Askofen), sowie Produkte, die Salicylsäure enthalten (Gurken, Zitrusfrüchte, Tomaten, verschiedene Beeren) oder gelbe Farbstoffe (Tartrazin).

Auch die wichtige Rolle der Blutplättchen bei der Entstehung von „Aspirinasthma“ ist erwiesen. Patienten mit „Aspirinasthma“ weisen eine erhöhte Blutplättchenaktivität auf, die durch die Anwesenheit von Acetylsalicylsäure noch verstärkt wird.

Die Aktivierung der Blutplättchen geht mit ihrer erhöhten Aggregation und der erhöhten Freisetzung von Serotonin und Thromboxan einher. Beide Substanzen verursachen die Entwicklung von Bronchialspasmen. Unter dem Einfluss von überschüssigem Serotonin nehmen die Sekretion der Bronchialdrüsen und das Ödem der Bronchialschleimhaut zu, was zur Entwicklung einer Bronchialobstruktion beiträgt.

Primär veränderte bronchiale Reaktivität

Die primär veränderte bronchiale Reaktivität ist eine klinische und pathogenetische Variante des Asthma bronchiale, die nicht mit den oben genannten Varianten verwandt ist und durch das Auftreten von Asthmaanfällen bei körperlicher Anstrengung, Einatmen kalter Luft, Wetterwechseln und starken Gerüchen gekennzeichnet ist.

Ein Asthmaanfall von Bronchiale, der beim Einatmen von kalter Luft, Reizstoffen und stark riechenden Substanzen auftritt, wird in der Regel durch die Erregung extrem reaktiver Reizrezeptoren verursacht. Bei der Entwicklung einer bronchialen Hyperreaktivität ist eine Vergrößerung der Interepithelräume von großer Bedeutung, die den Durchgang verschiedener chemischer Reizstoffe aus der Luft erleichtert und eine Degranulation der Mastzellen sowie die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und anderen bronchospastischen Substanzen aus ihnen verursacht.

Pathogenese von Belastungsasthma

Belastungsasthma ist eine klinische und pathogenetische Variante des Asthma bronchiale, die durch das Auftreten von Asthmaanfällen unter dem Einfluss submaximaler körperlicher Anstrengung gekennzeichnet ist; in diesem Fall gibt es keine Anzeichen einer Allergie, Infektion oder Funktionsstörung des endokrinen und Nervensystems. VI Pytsky et al. (1999) weisen darauf hin, dass es richtiger ist, nicht von belastungsinduziertem Asthma, sondern von „post-exertionalem Bronchospasmus“ zu sprechen, da diese Variante der Bronchoobstruktion selten isoliert auftritt und in der Regel nicht während, sondern nach Beendigung der körperlichen Anstrengung beobachtet wird.

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren des Belastungsasthmas sind:

• Hyperventilation bei körperlicher Anstrengung; infolge der Hyperventilation kommt es zu Atemwärme und Flüssigkeitsverlust, die Bronchialschleimhaut kühlt ab, es entsteht eine Hyperosmolarität des Bronchialsekrets; zudem kommt es zu einer mechanischen Reizung der Bronchien;
• Reizung der Vagusnervrezeptoren und Erhöhung seines Tonus, Entwicklung einer Bronchokonstriktion;
• Degranulation von Mastzellen und Basophilen mit Freisetzung von Mediatoren (Histamin, Leukotriene, chemotaktische Faktoren und andere), was zu Krämpfen und Entzündungen der Bronchien führt.

Neben den oben genannten bronchokonstriktorischen Mechanismen funktioniert auch ein bronchodilatatorischer Mechanismus – Aktivierung des sympathischen Nervensystems und Freisetzung von Adrenalin. Laut S. Godfrey (1984) hat körperliche Aktivität zwei gegensätzliche Wirkungen auf die glatte Muskulatur der Bronchien: Erweiterung der Bronchien durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems und Hyperkatecholaminämie und Verengung der Bronchien durch Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen. Bei körperlicher Aktivität überwiegen die sympathischen bronchodilatierenden Effekte. Der bronchodilatatorische Effekt ist jedoch nur von kurzer Dauer – 1–5 Minuten, und bald nach Beendigung der Belastung tritt die Wirkung der Mediatoren in den Vordergrund und es entwickelt sich ein Bronchospasmus. Die Inaktivierung der Mediatoren erfolgt nach etwa 15–20 Minuten.

Wenn Mediatoren freigesetzt werden, reduzieren Mastzellen ihre Fähigkeit, diese weiter freizusetzen, stark – es kommt zur Refraktärität der Mastzellen. Die Halbwertszeit von Mastzellen für die Synthese der Hälfte der in ihnen enthaltenen Mediatorenmenge beträgt etwa 45 Minuten, und das vollständige Verschwinden der Refraktärität tritt nach 3–4 Stunden ein.

Pathogenese der Autoimmunvariante von Asthma bronchiale

Autoimmunes Asthma bronchiale ist eine Form der Erkrankung, die sich durch Sensibilisierung gegen Antigene des bronchopulmonalen Systems entwickelt. Diese Variante ist in der Regel ein Stadium des weiteren Fortschreitens und der Verschlimmerung des Verlaufs von allergischem und infektionsabhängigem Asthma bronchiale. Zu den pathogenetischen Mechanismen dieser Formen kommen Autoimmunreaktionen hinzu. Bei autoimmunem Asthma bronchiale werden Antikörper nachgewiesen (antinukleär, antipulmonal, gegen die glatte Muskulatur der Bronchien, gegen die beta-adrenergen Rezeptoren der Bronchialmuskulatur). Die Bildung von Immunkomplexen (Autoantigen + Autoantikörper) mit Komplementaktivierung führt zu Immunkomplexschäden an den Bronchien (allergische Reaktion Typ III nach Cell und Coombs) und einer beta-adrenergen Blockade.

Es ist auch möglich, dass sich allergische Reaktionen vom Typ IV entwickeln – die Interaktion eines Allergens (Autoantigen) und sensibilisierten T-Lymphozyten, die Lymphokine absondern, mit der möglichen Entwicklung von Entzündungen und Bronchialspasmen.

Mechanismen des Bronchospasmus

Die Bronchialmuskulatur besteht aus glatten Muskelfasern. Myofibrillen enthalten die Proteinkörper Aktin und Myosin. Wenn diese miteinander interagieren und einen Aktin-Myosin-Komplex bilden, kontrahieren sich die bronchialen Myofibrillen – ein Bronchospasmus. Die Bildung des Aktin-Myosin-Komplexes ist nur in Gegenwart von Calciumionen möglich. Muskelzellen enthalten die sogenannte „Calciumpumpe“, durch die Ca ^++- Ionen von den Myofibrillen zum sarkoplasmatischen Retikulum gelangen können, was zur Erweiterung (Entspannung) der Bronchien führt. Die Funktion der „Calciumpumpe“ wird durch die Konzentration zweier intrazellulärer Nukleotide reguliert, die antagonistisch wirken:

• zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), das den Rückfluss von Ca ^++- Ionen aus den Myofibrillen in das sarkoplasmatische Retikulum und die Verbindung mit diesem stimuliert, wodurch die Aktivität von Calmodulin gehemmt wird, der Aktin-Myosin-Komplex nicht gebildet werden kann und es zur Entspannung der Bronchien kommt;
• zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), das die Arbeit der „Calciumpumpe“ und die Rückführung von Ca ^++- Ionen aus den Myofibrillen zum sarkoplasmatischen Retikulum hemmt, während die Aktivität von Calmodulin zunimmt, der Fluss von Ca ⁺⁺ zu Aktin und Myosin zunimmt, der Aktin-Myosin-Komplex gebildet wird und sich der Bronchus zusammenzieht.

Der Tonus der Bronchialmuskulatur hängt somit vom Zustand von cAMP und cGMP ab. Dieses Verhältnis wird durch Neurotransmitter (Neuromediatoren) des autonomen Nervensystems, die Aktivität der entsprechenden Rezeptoren auf der Membran der glatten Bronchialmuskelzellen und die Enzyme Adenylatcyclase und Guanylatcyclase reguliert, die die Bildung von cAMP bzw. cGMP stimulieren.

Die Rolle des autonomen Nervensystems bei der Regulierung des Bronchialtonus und der Entstehung von Bronchospasmen

Die folgenden Teile des autonomen Nervensystems spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Bronchialtonus und der Entwicklung von Bronchospasmen:

• cholinerges (parasympathisches) Nervensystem;
• adrenerges (sympathisches) Nervensystem;
• nicht-adrenerges nicht-cholinerges Nervensystem (NANC).

Die Rolle des cholinergen (parasympathischen) Nervensystems

Der Vagusnerv spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Bronchospasmen. An den Enden des Vagusnervs wird der Neurotransmitter Acetylcholin freigesetzt, der mit den entsprechenden cholinergen (muskarinischen) Rezeptoren interagiert, die Guanylatcyclase aktiviert, die glatte Muskulatur kontrahiert und ein Bronchospasmus entsteht (der Mechanismus ist oben beschrieben). Die durch den Vagusnerv verursachte Bronchokonstriktion ist für große Bronchien von größter Bedeutung.

Die Rolle des adrenergen (sympathischen) Nervensystems

Es ist bekannt, dass sympathische Nervenfasern beim Menschen nicht in der glatten Muskulatur der Bronchien vorkommen, sondern in den Gefäßen und Drüsen der Bronchien. Der Neurotransmitter adrenerger (sympathischer) Nerven ist Noradrenalin, das in adrenergen Synapsen gebildet wird. Adrenerge Nerven steuern die glatte Muskulatur der Bronchien nicht direkt. Es ist allgemein anerkannt, dass im Blut zirkulierende Katecholamine – Adrenomimetika (Noradrenalin und Adrenalin, die in den Nebennieren gebildet werden) – eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Bronchialtonus spielen.

Sie üben ihren Einfluss auf die Bronchien über Alpha- und Beta-Adrenozeptoren aus.

Die Aktivierung von Alpha-Adrenozeptoren verursacht folgende Effekte:

• Kontraktion der glatten Muskulatur der Bronchien;
• Verringerung der Hyperämie und Schwellung der Bronchialschleimhaut;
• Verengung der Blutgefäße.

Die Aktivierung von Beta2-adrenergen Rezeptoren führt zu:

• Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur (durch erhöhte Adenylatcyclase-Aktivität und erhöhte cAMP-Bildung, wie oben angegeben);
• Erhöhung der mukoziliären Clearance;
• Erweiterung der Blutgefäße.

Neben der wichtigen Rolle adrenerger Mediatoren bei der Bronchialerweiterung ist die Eigenschaft des adrenergen Nervensystems, die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin zu hemmen und dadurch die vagale (cholinerge) Kontraktion der Bronchien zu verhindern, von großer Bedeutung.

Die Rolle des nicht-adrenergen nicht-cholinergen Nervensystems

In den Bronchien gibt es neben dem cholinergen (parasympathischen) und adrenergen (sympathischen) Nervensystem ein nicht-adrenerges nicht-cholinerges Nervensystem (NANC), das Teil des autonomen Nervensystems ist. Die Fasern der NANC-Nerven verlaufen durch den Vagusnerv und setzen eine Reihe von Neurotransmittern frei, die durch Aktivierung der entsprechenden Rezeptoren den Tonus der Bronchialmuskulatur beeinflussen.

Rezeptoren der Bronchien	Wirkung auf die glatte Bronchialmuskulatur
Dehnungsrezeptoren (aktiviert durch tiefes Einatmen)	Bronchodilatation
Reizrezeptoren (vor allem in großen Bronchien)	Bronchokonstriktion
Cholinerge Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Beta2-adrenerge Rezeptoren	Bronchodilatation
Alpha-adrenerge Rezeptoren	Bronchokonstriktion
H1-Histaminrezeptoren	Bronchokonstriktion
VIP-Rezeptoren	Bronchodilatation
Peptid-Histidin-Methionin-Rezeptoren	Bronchodilatation
Neuropeptid-P-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Neurokinin-A-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Neurokinin-B-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Calcitonin-ähnliche Peptidrezeptoren	Bronchokonstriktion
Leukotrienrezeptoren	Bronchokonstriktion
PgD2- und PgF2a-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
PgE-Rezeptoren	Bronchodilatation
PAF-Rezeptoren (Thrombozyten-aktivierender Faktor-Rezeptoren)	Bronchokonstriktion
Serotonerge Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Adenosinrezeptoren Typ I	Bronchokonstriktion
Adenosinrezeptoren Typ II	Bronchodilatation

Die Tabelle zeigt, dass der wichtigste bronchodilatierende Mediator des NANH-Systems das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP) ist. Die bronchodilatierende Wirkung von VIP wird durch eine Erhöhung des cAMP-Spiegels erreicht. Murray (1997) und Gross (1993) schreiben der Regulationsstörung des NANH-Systems bei der Entstehung des Bronchialobstruktionssyndroms die größte Bedeutung zu.