Bullöses Pemphigoid.

Pemphigoid bullosa (Synonyme: Pemphigoid, Parapemphigus, seniler Pemphigus, senile herpetiforme Dermatitis) ist eine Autoimmunerkrankung, die in der Regel bei Menschen über 60 Jahren auftritt, auch als Paraneoplasie. Sie kann auch bei Kindern auftreten. Pemphigoid ist eine gutartige chronische Erkrankung, deren klinisches Bild dem Pemphigus vulgaris sehr ähnlich ist und deren histologisches Bild der Dermatitis herpetiformis ähnelt.

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Ursachen und Pathogenese des bullösen Pemphigoids

In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass Autoimmunprozesse eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Dermatosen spielen. Bei Patienten mit bullösem Pemphigoid wurden im Blutserum und in der Blasenflüssigkeit IgG-Antikörper, IgA-Antikörper gegen die Basalmembran, Ablagerungen von IgG, seltener IgA und die C3-Komponente des Komplements in der Basalmembran sowohl der Haut als auch der Schleimhaut gefunden. Es wurde festgestellt, dass der Titer von Antikörpern und zirkulierenden Immunkomplexen bei Pemphigoid mit der Aktivität der Krankheit korreliert.

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Pathomorphologie des bullösen Pemphigoids

Zu Beginn des Prozesses bilden sich zwischen den zytoplasmatischen Fortsätzen der Basalzellen zahlreiche Vakuolen, die dann verschmelzen und vor dem Hintergrund eines starken Ödems der Dermis größere subepidermale Blasen bilden. Die Blase wird von unveränderter Epidermis bedeckt, deren Zellen gedehnt sind, deren Interzellularbrücken jedoch nicht beschädigt sind. Anschließend tritt eine Nekrose der Epidermiszellen auf. Die regenerierende Epidermis, die von den Rändern der Blase aus vordringt, erfasst allmählich ihren Boden, wodurch die Blase intraepidermal, manchmal subkeratinös wird. Entzündliche Phänomene in der Dermis äußern sich auf unterschiedliche Weise. Wenn sich die Blasen auf unveränderter Haut entwickeln, befinden sich die Infiltrate perivaskulär. Wenn sich die Blasen vor dem Hintergrund eines entzündlichen Prozesses bilden, sind die Infiltrate in der Dermis sehr massiv. Die Zusammensetzung des Infiltrats ist polymorph, es überwiegen jedoch hauptsächlich Lymphozyten mit einer Beimischung von Neutrophilen und insbesondere Eosinophilen, die sich auch im Blaseninhalt zwischen den Fibrinfäden befinden. Bei einer immunmorphologischen Untersuchung der Infiltrate fanden MS Nester et al. (1987) eine große Zahl von T-Lymphozyten in den Läsionen, darunter T-Helfer und T-Suppressoren, Makrophagen und intraepidermale Makrophagen. Diese Zusammensetzung des Infiltrats weist auf die Rolle zellulärer Immunreaktionen bei der Blasenbildung unter Beteiligung von Makrophagen hin. Elektronenmikroskopische Untersuchungen der Läsionen in verschiedenen Stadien des Prozesses zeigten, dass in den frühesten Stadien ein Ödem der oberen Dermis auftritt und sich zwischen den Basalzellen innerhalb der Basalmembranzone kleine Vakuolen bilden. Später dehnt sich der Raum zwischen der Plasmamembran der Basalzellen und der Basalplatte, die die Basis der Blase bildet, aus. Dann verdickt er sich teilweise und kollabiert. Die Fortsätze der Basalzellen kontaktieren die Zellen des Filtrats der Dermis, eosinophile Granulozyten dringen in die Epidermis ein und sterben dort ab. In 40 % der Fälle wird eine eosinophile Spongiose mit dem Vorhandensein eines chemotaktischen Faktors in der Bläschenflüssigkeit beobachtet. In 50 % der Fälle werden globuläre Körper in der Zone der Basalmembran nachgewiesen, die sich histologisch, ultrastrukturell und immunologisch nicht von denen bei Lichen ruber planus, Lupus erythematodes, Dermatomyositis und anderen Dermatosen unterscheiden. Mit der Methode der direkten Immunfluoreszenz fanden J. Horiguchi et al. (1985) in ihnen die Immunglobuline G und M, C3-Komponenten des Komplements und Fibrin. An der Entstehung dieser Körper sind destruktiv veränderte Epithelzellen des Blasendeckels beteiligt.

Die Abgrenzung dieser Erkrankung vom gewöhnlichen Pemphigus ist selbst bei intraepidermaler Blasenlokalisation nicht schwer. Charakteristisch für Pemphigus sind primäre Veränderungen der Epidermis mit der Bildung akantholytischer Blasen, während beim Pemphigoid keine Akantholyse vorliegt und die Veränderungen der Epidermis sekundär sind. Die Unterscheidung zwischen bullösem Pemphigoid und Erkrankungen mit subepidermaler Blasenlokalisation ist sehr schwierig, oft sogar unmöglich. Nichtentzündlich entstandene Blasen enthalten möglicherweise keine eosinophilen Granulozyten und sind daher nur schwer von Blasen bei bullöser Epidermolyse oder später kutaner Porphyrie zu unterscheiden. Entzündlich entstandene Blasen sind bei benignem Pemphigoid der Schleimhäute und herpetiformer Dermatitis nur sehr schwer von Blasen zu unterscheiden. Beim benignen Pemphigoid der Schleimhäute ist der Blasenausschlag intensiver als beim Pemphigoid. Im Gegensatz zur herpetiformen Dermatitis weist das bullöse Pemphigoid keine papillären Mikroabszesse auf, die anschließend multilokuläre Blasen bilden. Das bullöse Pemphigoid unterscheidet sich vom multiformen exsudativen Erythem durch das Fehlen perivaskulär lokalisierter eosinophiler Granulonite in der Nähe der dermalen Papillen, die mononukleäre Natur des Infiltrats in der Nähe der dermoepidermalen Verbindung und frühe epidermale Veränderungen in Form von Spongiose, Exozytose und Nekrobiose. In allen schwierigen Fällen ist eine Immunfluoreszenzdiagnostik erforderlich.

Histogenese des bullösen Pemphigoids

Pemphigoid ist wie Pemphigus eine Autoimmundermatose. Antikörper bei dieser Erkrankung richten sich gegen zwei Antigene – BPAg1 und BPAg2. Das BPAg1-Antigen befindet sich in den Anheftungsstellen der Hemidesmosomen in den Keratinozyten der Basalschicht, das BPAg2-Antigen befindet sich ebenfalls in der Hemidesmosomregion und wird vermutlich durch Kollagen Typ XII gebildet.

Eine immunelektronenmikroskopische Untersuchung mit der Peroxidase-Antiperoxidase-Methode zeigte die Lokalisierung von IgG-, C3- und C4-Komponenten des Komplements in der Lamina lucida der Basalmembran und der unteren Oberfläche der basalen Epithelzellen. Außerdem findet man die C3-Komponente des Komplements auf der anderen Seite der Basalmembran, in den oberen Teilen der Dermis. In einigen Fällen werden IgM-Ablagerungen gefunden. In 70 – 80 % der Fälle werden zirkulierende Antikörper gegen die Basalmembranzone festgestellt, was pathognomonisch für Pemphigoid ist. Es gibt zahlreiche Arbeiten, die die Dynamik immunmorphologischer Veränderungen der Haut an den Stellen der Blasenbildung zeigen. So entdeckten I. Carlo et al. (1979) bei der Untersuchung der Haut in der Nähe der Läsion Beta1-Lobulin, ein Plasmaprotein, das die biologische Aktivität der C3-Komponente des Komplements reguliert. Im Bereich der Basalmembran identifizierten sie neben der C3-Komponente des Komplements auch Immunglobulin GT. Nishikawa et al. (1980) fanden Antikörper gegen Basalzellen in den Interzellularräumen.

Auch von Infiltratzellen sezernierte Enzyme spielen eine Rolle bei der Histogenese der Blase. Es wurde festgestellt, dass sich Eosinophile und Makrophagen in der Nähe der Basalmembran ansammeln, durch diese wandern und sich in der Lamina lucida sowie in den Räumen zwischen den Basalzellen und der Basalmembranzone anreichern. Zusätzlich kommt es als Reaktion auf die Komplementaktivierung zu einer ausgeprägten Degranulation von Mastzellen. Die von diesen Zellen sezernierten Enzyme verursachen Gewebeabbau und sind somit an der Blasenbildung beteiligt.

Histopathologie

Histologisch löst sich die Epidermis von der Dermis und bildet eine subepidermale Blase. Eine Akantholyse wird nicht beobachtet. Durch die frühzeitige Regeneration des Blasenbodens und seines peripheren Teils wird die subepidermale Blase intraepidermal. Der Blaseninhalt besteht aus Histiozyten, Lymphozyten und einer Beimischung von Eosinophilen.

Der Blasenboden ist mit einer dicken Schicht aus Leukozyten und Fibrin bedeckt. Die Dermis ist ödematös, diffus infiltriert und besteht aus histiozytären Elementen, Lymphozyten; die Anzahl der Eosinophilen variiert.

Die Gefäße sind erweitert, ihr Endothel ödematös. Aufgrund der fehlenden Akantholyse fehlen Tzanck-Zellen in den Abstrichen. Die Lage von IgG und der C3-Komponente des Komplements entlang der Basalmembran wird dokumentiert.

Symptome eines bullösen Pemphigoids

Die Krankheit tritt üblicherweise bei Personen beiderlei Geschlechts über 60 Jahren auf, kann aber in jedem Alter beobachtet werden. Das wichtigste klinische Symptom sind pralle Blasen, die auf einem erythemato-ödematösen Hintergrund, seltener auf unveränderter Haut, auftreten und überwiegend am Bauch, an den Extremitäten, in Hautfalten und in 1/3 der Fälle auf der Mundschleimhaut lokalisiert sind. Es werden lokale Herde beobachtet. Das Nikolsky-Symptom ist negativ, Tzanck-Zellen werden nicht nachgewiesen. In einigen Fällen kann ein Polymorphismus des Ausschlags und eine Narbenbildung beobachtet werden, hauptsächlich bei benignem Pemphigoid der Schleimhäute und bei lokalem Narbenpemphigoid. Es gibt Beobachtungen einer Kombination von narbigen Veränderungen und ausgedehnten bullösen Eruptionen bei Kindern mit IgA-Ablagerungen in der dermoepilemalen Zone vor dem Hintergrund niedriger Titer von IgA-Antikörpern gegen die Basalmembran, was als kindliches narbiges Pemphigoid mit linearen IgA-Ablagerungen interpretiert wird, wenn Kombinationen dieses Prozesses mit einer anderen Pathologie ausgeschlossen sind. Die Krankheit beginnt mit dem Auftreten von Blasen an erythematösen oder erythematös-urtikariellen Flecken, selten - auf äußerlich unveränderter Haut. Die Blasen sind normalerweise symmetrisch angeordnet, herpetiforme Ausschläge werden selten beobachtet. Blasen von 1 bis 3 cm Größe haben eine runde oder halbkugelförmige Form, gefüllt mit transparentem serösem Inhalt, der dann eitrig oder hämorrhagisch werden kann. Aufgrund der dichten Hülle sind sie sehr widerstandsfähig gegen Traumata und ähneln klinisch der herpetiformen Dermatitis. Große Blasen sind manchmal nicht so dicht und ähneln äußerlich sehr stark denen bei gewöhnlichem Pemphigus. Gleichzeitig mit den Blasen erscheinen kleine und große urtikarielle Ausschläge von rosaroter oder stagnierender roter Farbe. Dies ist besonders dann bemerkbar, wenn sich der Prozess ausbreitet, wenn sich die erythematösen Erscheinungen um die Blasen zurückbilden oder ganz verschwinden können. Nach dem Öffnen der Blasen bilden sich leicht feuchte rosarote Erosionen, die schnell epithelisieren, manchmal haben nicht einmal auf ihrer Oberfläche Krusten Zeit, sich zu bilden. Eine Vergrößerung der Erosionen wird in der Regel nicht beobachtet, manchmal ist jedoch ihr peripheres Wachstum erkennbar. Beliebte Stellen für die Lokalisierung von Blasen sind Hautfalten, Unterarme, Innenflächen der Schultern, Rumpf und Innenflächen der Oberschenkel. Schäden an den Schleimhäuten sind untypisch, aber die Erosionen, die sich auf der Schleimhaut der Mundhöhle oder Vagina bilden, ähneln klinisch den Erosionen bei gewöhnlichem Pemphigus.

Subjektiv geht der Ausschlag mit leichtem Juckreiz einher, selten mit Juckreiz, Schmerzen und Fieber. In schweren, weit verbreiteten Fällen sowie bei älteren und abgemagerten Patienten kommt es zu Appetitlosigkeit, allgemeiner Schwäche, Gewichtsverlust und manchmal zum Tod. Die Krankheit dauert lange, Remissionsphasen wechseln sich mit Rückfallphasen ab.

Der Krankheitsverlauf ist chronisch, die Prognose deutlich günstiger als beim Pemphigus.

Differentialdiagnose

Bullöses Pemphigoid muss von echtem Pemphigus, Duhring-Dermatitis herpetiformis, Erythema multiforme exsudativus usw. unterschieden werden.

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Behandlung von bullösem Pemphigoid

Die Therapie richtet sich nach Schwere und Ausmaß des Krankheitsverlaufs. Sie sollte umfassend und individuell erfolgen. Das wichtigste Therapeutikum sind Glukokortikosteroide, die in einer Dosis von 40–80 mg Prednisolon täglich mit schrittweiser Dosisreduktion verschrieben werden. Höhere Dosen des Medikaments können verordnet werden. Ermutigende Ergebnisse werden bei der Anwendung von Immunsuppressiva (Ciclosporin A) und Zytostatika (Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid) beobachtet. Es gibt Berichte über eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei der Kombination von Glukokortikosteroiden mit Methotrexat, Azathioprin oder Plasmapherese. Um die Wirksamkeit der Therapie zu erhöhen, werden Kortikosteroide gleichzeitig mit systemischen Enzymen (Phlogenzym, Wobenzym) verschrieben. Die Dosis richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und beträgt durchschnittlich 2 Tabletten 2-3-mal täglich. Anilinfarben, Cremes und Salben mit Glukokortikosteroiden werden äußerlich angewendet.