Physiologie der Thymusdrüse (Thymus)

Die Thymusdrüse galt lange Zeit als endokrines Organ, obwohl zahlreiche Beobachtungen zeigten, dass sie eher Objekt hormoneller Einflüsse als Quelle spezifischer Hormone ist. In den letzten Jahren wurden jedoch eine Reihe von Wirkstoffen aus der Thymusdrüse isoliert, die vor allem auf Immunprozesse im Körper wirken.

Beim Menschen befindet sich der Thymus hinter dem Brustbein und erreicht von unten den Aortenbogen. Er besteht aus zwei eng benachbarten Lappen, die mit einer Bindegewebskapsel bedeckt sind, von der Septen ausgehen, die das Organ in einzelne Lappen unterteilen. In jedem von ihnen werden eine Rinde und eine Medulla unterschieden. Bei der Geburt beträgt die Thymusmasse 10–15 g. Anschließend nimmt sie zu und erreicht zu Beginn der Pubertät ein Maximum (30–40 g) und nimmt dann ab (altersbedingte Involution des Thymus). In einer Reihe von Fällen plötzlichen Todes wurde bei der Autopsie ein großer Thymus gefunden. Die Kombination davon mit einem lockeren („lymphatischen“) Körperbau gibt seit langem Anlass, von der Existenz eines besonderen Thymus-Lymph-Status zu sprechen, der angeblich eine extrem hohe Anfälligkeit des Körpers für Nebenwirkungen verursacht. Derzeit wird dem Thymus-Lymph-Status keine so große Bedeutung beigemessen, und es werden sogar Zweifel an seiner Existenz geäußert. Tatsächlich ist die Thymusdrüse bei gewaltsamem Tod meist so groß wie beim vermuteten thymisch-lymphatischen Status. Eine offensichtliche Thymushyperplasie, wie sie beispielsweise bei maligner Myasthenie auftritt, führt hingegen in der Regel nicht zum plötzlichen Tod. Die physiologische Involution der Drüse besteht im allmählichen Verschwinden charakteristischer Zellelemente und deren Ersatz durch Adipozyten und Bindegewebe. Auch eine akute Involution der Thymusdrüse, meist stressbedingt, wird beobachtet.

Die Thymusrinde wird durch kleine Lymphozyten und eine kleine Zahl retikuloendothelialer Zellen repräsentiert. Das Verhältnis dieser Elemente beträgt etwa 100:1. Das Mark enthält die sogenannten Hassall-Körperchen – Ansammlungen von Epithelzellen, die Lymphozyten und Eosinophile umgeben. Allerdings sind erstere im Mark etwa 20-mal seltener als letztere. Letztere haben Zotten und enthalten PAS-positives Material, das Schilddrüsenkolloid ähnelt. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen in diesen Zellen ein raues endoplasmatisches Retikulum, einen gut entwickelten lamellaren Komplex (Golgi-Apparat) und Granula, deren Inhalt hormonelle Aktivität haben kann. Es besteht keine Einigkeit über die Struktur der Gefäßwände in der Thymusdrüse (d. h. das Vorhandensein einer histohämatischen Barriere in diesem Organ). Arterien verlaufen nur in der Thymusrinde, während Venen im Mark verlaufen. Mitosen kommen fast ausschließlich in Lymphozyten der Thymusrinde vor.

Aufgrund der strukturellen Merkmale dieses Organs wird angenommen, dass es als wichtige Quelle für Lymphozyten im Körper dient, im Gegensatz zu anderen ähnlichen Strukturen jedoch nicht direkt an Immunreaktionen beteiligt ist. Zystische Formationen im Thymus, deren Wandzellen sekretorische Eigenschaften haben, können die endokrine Funktion dieses Organs widerspiegeln.

In der Phylo- und Ontogenese lässt sich ein klarer Zusammenhang zwischen der Entstehung und Entwicklung der Thymusdrüse einerseits und der Entstehung der immunologischen Reaktivität des Körpers andererseits erkennen. Die Hauptaufgabe der Thymusdrüse besteht daher in der Regulierung immunologischer Prozesse. Die lymphopoetische Aktivität dieses Organs ist eng mit dieser Funktion verbunden. In der Thymusdrüse kommt es zur Differenzierung verschiedener Subpopulationen von T-Lymphozyten, die Helfer-, Suppressor- und Killerwirkungen haben. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass die immunregulatorischen und lymphopoetischen Funktionen der Thymusdrüse durch die Sekretion humoraler Faktoren erfüllt werden. Epithelzellen der Medulla haben offenbar eine sekretorische Aktivität. Die Rolle der Thymusdrüse im Körper wird anhand pathologischer Zustände deutlich, die sich bei Funktionsinsuffizienz oder Fehlen der Thymusdrüse entwickeln.

Die Tabelle zeigt einige hypothetische Abhängigkeiten klinischer Syndrome von der Aktivität der Thymusdrüse, enthält jedoch keine Hinweise auf eine Reihe anderer nachgewiesener Funktionen. Dennoch vermittelt sie auch in dieser Form einen Eindruck von der Vielfalt und Bedeutung der physiologischen Aktivität der Thymusdrüse.

Funktionen der Thymusdrüse und Syndrome, die durch ihre Störung verursacht werden

Funktionen	Syndrome
Entwicklung der Immunkompetenz Wiederherstellung der Immunkompetenz Aufrechterhaltung der Immunkompetenz Regulierung des peripheren Lymphsystems Produktion des Knochenmark-stimulierenden Faktors Produktion des hypoglykämischen Faktors Permeabilitätsfaktorproduktion Produktion des neuromuskulären Transmissionsinhibitorfaktors	Immunschwächesyndrom Autoimmunerkrankungen Neoplasie Lymphatische Proliferation Thymom, Agammaglobulinämie mit Erythrozytenaplasie Hypoglykämie bei Leukämie Verzögerte Überempfindlichkeit Maligne Myasthenie

Die neonatale Thymektomie bei Tieren (insbesondere Nagetieren) führt zur Entwicklung des sogenannten Wasting-Syndroms - Wachstumsverzögerung, Erschöpfung des lymphatischen Gewebes, Hypogammaglobulinämie, dystrophische Hautveränderungen mit Haarausfall, Atrophie des subkutanen Fettgewebes und schließlich vorzeitiger Tod. Neben rein immunologischen Ursachen dieses Syndroms kann auch eine Störung der Interaktion einiger Thymusfaktoren mit der somatotropen Funktion der Hypophyse eine Rolle bei seiner Entstehung spielen. Ähnliche Veränderungen entwickeln sich bei mutierten Nagetierlinien mit einem angeborenen Fehlen der Thymusdrüse (mutierte Atimia), die durch Inzucht gezüchtet wurden. Solchen Tieren können T-Lymphozyten vollständig fehlen, eine zellvermittelte Immunität manifestiert sich nicht und sie sterben viel früher als normale Individuen einer bestimmten Art. Angeborene Hypoplasie und Aplasie des Thymus beim Menschen sind durch eine generalisierte lymphatische Erschöpfung und Hypertrophie peripherer lymphatischer Strukturen gekennzeichnet. Die Synthese von Immunglobulinen und die zelluläre Immunität werden unterdrückt. Kinder mit einer solchen Pathologie überleben in der Regel nicht länger als ein Jahr. Die Behandlung von Patienten mit einem normalen Thymuspräparat (Thymosin) verbessert ihren Zustand, was mit einer Zunahme der T-Lymphozytenzahl im Blut einhergeht.

Die Folgen einer Thymusentfernung bei Erwachsenen sind deutlich weniger deutlich und zeigen sich erst nach längerer Zeit. Bei operierten Mäusen ist die „Graft-versus-Host“-Reaktion reduziert. Eine Immunschwäche kann unter solchen Bedingungen nur durch eine Verlangsamung der Regeneration der Population langlebiger immunkompetenter Zellen beobachtet werden, die beispielsweise durch Röntgenbestrahlung reduziert wird.

Eine Reihe von Autoimmunerkrankungen, bei denen Antikörper gegen Antigene körpereigenen Gewebes im Blut auftreten, stehen mit vom Thymus produzierten Faktoren in Zusammenhang. Unter diesen Erkrankungen gilt die maligne Myasthenie, die mit ausgeprägten Veränderungen der Thymusdrüse einhergeht (Autoimmunthymitis), der größten Aufmerksamkeit. Aus dem normalen Thymus wurde ein Faktor (Thymin) isoliert, der die Übertragung von Nervenimpulsen an Muskelzellen verlangsamt. Seine Hypersekretion könnte der Entwicklung einer malignen Myasthenie zugrunde liegen. Darüber hinaus können Thymusfaktoren (oder deren Mangel) durch die Beeinflussung immunkompetenter Zellen die Produktion von „klonverbotenen“ Lymphozyten-Antikörpern fördern, die gegen Acetylcholinrezeptoren und andere Antigene von Muskelzellen gerichtet sind.

Es gibt weitere Daten, die auf die hormonelle Aktivität der Thymusdrüse hinweisen. Die altersbedingte Dynamik der Thymusgröße deutet seit langem auf ihre Beteiligung an der Regulierung des Körperwachstums hin. Obwohl wachstumsbeeinflussende Substanzen aus dem Thymusgewebe isoliert wurden, wurden sie auch in anderen Geweben nachgewiesen. Es zeigte sich jedoch, dass die Wachstumseffekte des somatotropen Hormons nach einer Thymektomie deutlich abgeschwächt sind. Direkte Hinweise auf die systemische Produktion von Thymusfaktoren lieferten Experimente mit der Transplantation der Thymusdrüse, eingeschlossen in feinporigen Diffusionskammern. Diese Operation trug zur Beseitigung oder Linderung der Symptome der Thymektomie bei.

Bislang wurden zahlreiche (mehr als 20) Substanzen mit biologischer Aktivität in verschiedenen Testsystemen aus Thymusgewebe isoliert. Die meisten davon sind noch nicht ausreichend untersucht. In einigen Fällen ist nicht einmal bekannt, ob es sich tatsächlich um unterschiedliche Verbindungen handelt oder ob sich diese nur in der Extraktionsmethode unterscheiden. Zu den im Thymus produzierten Substanzen gehören Polypeptide (Thymosinfraktion 5, Thymopoietin, Thymusfaktor des Blutes, aktiver Thymusfaktor – AFT-6, Thymarin) mit einem Molekulargewicht von 900–14.000 Dalton und andere Faktoren, die unterschiedliche Aktivitäten in Bezug auf die Expression von T-Zell-Markern, die Beseitigung des Wasting-Syndroms, die Wiederherstellung der T-Lymphozytenpopulation bei athymischen Mäusen, die Stimulation der DNA-Synthese, das Tumorwachstum und andere Phänomene aufweisen. In einer Reihe von Fällen wurden die Aminosäuresequenz solcher Faktoren (z. B. des Thymusfaktors im Blut), die Lokalisation des aktiven Teils des Moleküls und sogar ihr Wirkungsmechanismus (über cAMP und Prostaglandine) aufgeklärt. Thymopoietin ist ein einkettiges Peptid mit 49 Aminosäureresten. Es induziert die Differenzierung von Prothymozyten zu immunologisch kompetenten T-Zellen mit vollständiger Expression von Oberflächenantigenen. Die Wirkung des nativen Thymopoietinmoleküls wird durch ein synthetisches Pentapeptid mit der Aminosäuresequenz vom 32. bis zum 36. Aminosäurerest reproduziert. Bei intravenöser Verabreichung kann es die Symptome der rheumatoiden Arthritis lindern.

Alpha1-Thymosin, isoliert aus Rinderthymusextrakt, enthält 28 Aminosäurereste. Es wird derzeit gentechnisch gewonnen. Bei Injektion in athymische Zwergmäuse kommt es zu einer Lymphozytenproliferation, einem Anstieg des Körperwachstums und der Wiederherstellung der Fähigkeit zur Abstoßung von Allotransplantaten. Von klinischem Interesse sind Daten zur positiven Wirkung von Thymosin-Injektionen bei Kindern mit erblichen Formen der Immunschwäche sowie bei Patienten mit Lymphopenie nach Bestrahlung oder Chemotherapie bei bösartigen Tumoren.

Eine detailliertere Beschreibung der relevanten Faktoren findet sich in Immunologiehandbüchern, da sie hauptsächlich immunologische Reaktionen steuern. Gleichzeitig gibt es Daten, die es ermöglichen, die Thymusdrüse in das traditionellere System der endokrinen Regulation im Körper einzubeziehen. Diese Daten weisen auf eine Beziehung zwischen der Thymusdrüse und der Aktivität anderer endokriner Drüsen hin. So verursacht Antiserum gegen Hypophysengewebe eine Thymusatrophie bei neugeborenen Mäusen. Im Gegensatz dazu verursacht Antilymphozytenserum eine Degranulation von acidophilen Zellen der Hypophyse, in der Wachstumshormon synthetisiert wird. Auch eine neonatale Thymektomie führt zu ähnlichen Veränderungen der Hypophyse. Bei erwachsenen Ratten führt die Entfernung der Drüse zu einem Anstieg des Wachstumshormonspiegels im Blut. Auch der TSH-Spiegel steigt an. Eine Thymektomie verursacht eine Zunahme der Masse der Nebennieren mit einer Abnahme ihres Ascorbinsäure- und Cholesteringehalts, was als Zeichen einer erhöhten sekretorischen Aktivität der Nebennierenrinde dient. Auch erhöhte Kortikosteroidspiegel (insbesondere Aldosteron) im Blut thymektomierter Tiere wurden beobachtet. Daten zum Einfluss dieser Substanzen (sowie von Sexualhormonen) auf den Zustand der Thymusdrüse sind gut bekannt. Hinsichtlich der Wirkung von Thymusfaktoren auf die Funktion anderer endokriner Drüsen sind die Ergebnisse experimenteller Studien weniger eindeutig; auch klinische Daten liefern keine eindeutigen Hinweise auf entsprechende Wechselwirkungen.

Unter den metabolischen Effekten der Thymektomie und von Thymosin ist der Anstieg des Triglyceridspiegels im Serum thymektomierter Tiere und seine Normalisierung unter dem Einfluss von Thymosin erwähnenswert.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]