Primär sklerosierende Cholangitis - Ursachen

Die Ursache der primär sklerosierenden Cholangitis ist unbekannt. Bei der primär sklerosierenden Cholangitis können alle Teile der Gallenwege in einen chronischen Entzündungsprozess mit Entwicklung einer Fibrose involviert sein, der zum Verschluss der Gallengänge und schließlich zu einer biliären Zirrhose führt. Die Beteiligung verschiedener Teile der Gallengänge ist nicht identisch. Die Erkrankung kann auf die intra- oder extrahepatischen Gallengänge beschränkt sein. Im Laufe der Zeit werden die interlobulären, septalen und segmentalen Gallengänge durch fibröse Stränge ersetzt. Die Beteiligung der kleinsten Gänge der Pfortader (Zone 1) wird als Pericholangitis oder primär sklerosierende Cholangitis der kleinen Gänge bezeichnet.

Fast 70 % der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis leiden gleichzeitig an einer unspezifischen Colitis ulcerosa und sehr selten an einer regionalen Ileitis. Von den 10–15 % der Leberschäden bei unspezifischer Colitis ulcerosa entfallen jedoch etwa 5 % auf Patienten mit sklerosierender Cholangitis. Die Entwicklung einer Cholangitis kann der Colitis um bis zu 3 Jahre vorausgehen. Primär sklerosierende Cholangitis und unspezifische Colitis ulcerosa können selten familiär gehäuft auftreten. Personen mit den Haplotypen Al, B8, DR3, DR4 und DRW52A des HLA-Systems reagieren empfindlicher darauf. Bei Hepatitis Utes mit dem Haplotyp DR4 schreitet die Krankheit offenbar schneller voran.

Es gibt Anzeichen einer Störung der Immunregulation. Zirkulierende Antikörper gegen Gewebebestandteile werden nicht oder nur in geringer Konzentration nachgewiesen. Perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper werden in mindestens zwei Dritteln der Fälle nachgewiesen. Sie verschwinden nach einer Lebertransplantation nicht. Wahrscheinlich sind diese Antikörper nicht an der Pathogenese beteiligt, sondern stellen ein Epiphänomen dar. Zusätzlich werden im Serum Autoantikörper gegen ein kreuzreagierendes Peptid nachgewiesen, das vom Epithel des Dickdarms und der Gallengänge produziert wird. Die primär sklerosierende Cholangitis kann mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Thyreoiditis und Typ-1-Diabetes mellitus kombiniert sein.

Der Gehalt an zirkulierenden Immunkomplexen kann ansteigen und deren Elimination abnehmen. Der Komplementaustausch wird beschleunigt.

Auch die zellulären Immunmechanismen sind gestört. Die Anzahl der T-Lymphozyten im Blut nimmt ab, in den Pfortadern hingegen zu. Das CD4/CD8-Lymphozyten-Verhältnis im Blut steigt an, ebenso wie die absolute und relative Anzahl der B-Lymphozyten.

Es ist unklar, ob diese Immunverschiebungen eine primäre Autoimmunerkrankung darstellen oder sekundär zu einer Schädigung der Gallengänge auftreten.

Ähnliche cholangiographische und histologische Veränderungen in der Leber finden sich bei einigen Infektionen, wie beispielsweise Kryptosporidiose, und bei Immunschwäche. Dies spricht für die Annahme, dass die primär sklerosierende Cholangitis infektiöser Natur ist. Trifft diese Annahme zu, könnte man meinen, die häufige Kombination von primär sklerosierender Cholangitis mit unspezifischer Colitis ulcerosa sei auf eine Bakteriämie zurückzuführen, was jedoch bisher nicht bewiesen ist. Möglicherweise spielen bakterielle Abfallprodukte eine wichtige Rolle. Bei der Verabreichung entzündungshemmender bakterieller Peptide in den Dickdarm von Ratten mit experimentell induzierter Colitis wurde ein Anstieg ihres Gehalts in der Galle und die Entwicklung einer Pericholangitis beobachtet. Darüber hinaus entwickelten sich bei Ratten mit einer erblichen Veranlagung zur Bildung einer blinden Darmschlinge im Zuge einer Dysbakteriose Leberschäden, die sich durch Proliferation und Fibrose der Gallengänge sowie entzündliche Veränderungen in Zone 1 äußerten. Schließlich verursachte die Einführung abgetöteter, nicht pathogener Escherichia coli -Mikroorganismen in die Pfortader bei Kaninchen Veränderungen in der Leber, die teilweise einer beim Menschen auftretenden Pericholangitis ähnelten.

Bei Colitis ulcerosa erhöht sich die Durchlässigkeit des Darmepithels, wodurch das Eindringen von Endotoxinen und toxischen Bakterienprodukten in die Pfortader und weiter in die Leber erleichtert wird.

Die Infektionstheorie erklärt nicht, warum nicht in allen Fällen einer primär sklerosierenden Cholangitis eine unspezifische Colitis ulcerosa erkannt wird und warum der Schweregrad der Erkrankung nicht vom Schweregrad der Colitis abhängt. Darüber hinaus bleibt unklar, warum eine primär sklerosierende Cholangitis einer Colitis vorausgehen kann, warum Antibiotika unwirksam sind und warum nach einer Proktokolektomie keine Besserung eintritt.

Pathomorphologie. Folgende pathomorphologische Veränderungen sind charakteristisch für die primär sklerosierende Cholangitis:

• unspezifische Entzündung und fibröse Verdickung der Wände der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge, Verengung des Lumens;
• entzündliche Infiltration und Fibrose sind in den subserösen und submukösen Schichten der entzündeten Wand der Gallengänge lokalisiert;
• Proliferation der Gallengänge in stark fibrotischen Pfortadern;
• Obliteration eines großen Teils der Gallengänge;
• ausgeprägte Anzeichen von Cholestase, Dystrophie und nekrobiotischen Veränderungen in Hepatozyten;
• im Spätstadium - ein für eine biliäre Leberzirrhose charakteristisches Bild.

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