Pyruvatkinase-Mangel: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Der Mangel an Pyruvatkinaseaktivität ist nach dem G6PD-Mangel die zweithäufigste Ursache für eine hereditäre hämolytische Anämie. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt, manifestiert sich als chronische hämolytische (nicht-sphärozytäre) Anämie, tritt in der Bevölkerung mit einer Häufigkeit von 1:20.000 auf und wird bei allen ethnischen Gruppen beobachtet.

Pathogenese des Pyruvatkinasemangels

Aufgrund des Mangels an Pyruvatkinase im Erythrozyten kommt es zu einer Blockade der Glykolyse, was zu einer unzureichenden Bildung von Adenosintriphosphat (ATP) führt. Durch die Abnahme des ATP-Spiegels im reifen Erythrozyten wird der Kationentransport gestört – es kommt zum Verlust von Kaliumionen und zum Ausbleiben eines Anstiegs der Natriumionenkonzentration im Erythrozyten, wodurch die Konzentration einwertiger Ionen abnimmt und die Zelle dehydratisiert.

Die Pyruvatkinase ist eines der Hauptenzyme der Glykolyse. Sie katalysiert die Umwandlung von Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat und ist somit an der Glykolysereaktion der ATP-Bildung (Adenosintriphosphat) beteiligt. Das Enzym wird allosterisch durch Fructose-1,6-diphosphat (F-1,6-DP) aktiviert und durch das entstehende ATP gehemmt. Bei Pyruvatkinasemangel reichern sich 2,3-Diphosphoglycerat und andere Glykolyseprodukte in den Erythrozyten an. Die Konzentrationen von ATP, Pyruvat und Laktat in den Erythrozyten sind reduziert. Paradoxerweise ist auch die Konzentration von Adenosinmonophosphat (AMP) und ADP in den Erythrozyten reduziert, hauptsächlich aufgrund der Abhängigkeit von ATP von der Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase und anderen Enzymen, die an der Synthese von Adeninnukleotiden beteiligt sind. ATP-Mangel beeinträchtigt auch die Synthese von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD). Da die Glykolyserate durch die Verfügbarkeit (Menge) von NAD begrenzt ist, trägt eine unzureichende NAD-Synthese zu einer weiteren Verringerung der ATP-Bildung bei und provoziert eine Hämolyse der roten Blutkörperchen. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt.

Diagnose eines Pyruvatkinasemangels

Basierend auf der Bestimmung der Pyruvatkinaseaktivität in Erythrozyten wird die Aktivität in der Regel auf 5-20% der Norm reduziert. Um die erbliche Natur der Krankheit zu bestätigen, ist es notwendig, die Eltern und Verwandten der Patienten zu untersuchen.

Hämatologische Parameter

Eine allgemeine Blutuntersuchung zeigt Anzeichen einer hämolytischen nichtsphärozytären Anämie:

• Hämoglobinkonzentration - 60-120 g/l;
• Hämatokrit - 17-37%;
• Normochromie;
• Normozytose (bei Kindern unter einem Jahr und mit hoher Retikulozytose ist eine Makrozytose möglich);
• Retikulozyten 2,5–15 %, nach Splenektomie – bis zu 70 %;
• morphologische Merkmale:
  • Polychromasie der Erythrozyten;
  • Anisozytose;
  • Poikilozytose;
  • das Vorhandensein von Normoblasten ist möglich.

Der osmotische Widerstand der Erythrozyten bleibt vor der Inkubation unverändert, nach der Inkubation verringert er sich und wird durch die Zugabe von ATP korrigiert.

Die Autohämolyse ist deutlich erhöht und wird durch die Zugabe von ATP, jedoch nicht von Glukose, korrigiert.

Die Aktivität der Erythrozytenpyruvatkinase ist auf 5–20 % des Normalwerts reduziert, der Gehalt an 2,3-Diphosphoglycerat und anderen Zwischenmetaboliten der Glykolyse ist um das 2- bis 3-fache erhöht; aufgrund des erhöhten Gehalts an 2,3-Diphosphoglycerat verschiebt sich die Sauerstoffdissoziationskurve nach rechts (die Affinität des Hämoglobins zu Sauerstoff ist verringert).

Der Screeningtest basiert auf der Fluoreszenz von NADH unter ultraviolettem Licht: Dem zu testenden Blut werden Phosphoenolpyruvat, NADH und Laktatdehydrogenase zugesetzt, auf Filterpapier aufgetragen und unter ultraviolettem Licht untersucht. Bei Pyruvatkinasemangel wird kein Pyruvat gebildet und kein NADH verbraucht, wodurch die Fluoreszenz 45–60 Minuten anhält. Normalerweise verschwindet die Fluoreszenz nach 15 Minuten.

Symptome eines Pyruvatkinasemangels

Die Krankheit kann in jedem Alter diagnostiziert werden, manifestiert sich aber meist in den ersten Lebensjahren. Der Schweregrad der Erkrankung variiert, es kann eine schwere Anämie auftreten, die nicht durch Medikamente verursacht wird. Gelbsucht entwickelt sich in der Regel von Geburt an. Die Hämolyse ist intrazellulär lokalisiert und tritt gleichmäßig in verschiedenen Organen auf, die retikuloendotheliale Zellen enthalten. Die Patienten haben blasse Haut, Gelbsucht und Splenomegalie. Eine Splenomegalie ist fast immer vorhanden. Mit zunehmendem Alter entwickeln sich Cholelithiasis, sekundäre Eisenüberladung und Veränderungen der Skelettknochen (aufgrund häufiger Transfusionen roter Blutkörperchen). Aplastische Krisen werden durch eine Infektion mit Parvovirus B19 ausgelöst.

Behandlung von Pyruvatkinasemangel

Folsäure 0,001 g/Tag täglich.

Ersatztherapie mit roten Blutkörperchen zur Aufrechterhaltung des Hämoglobinspiegels über 70 g/l.

Eine Splenektomie wird nur dann durchgeführt, wenn der Bedarf an Erythrozytentransfusionen 200–220 ml/kg pro Jahr übersteigt (bei einer Erythrozytenkonzentration von 75 %), eine Splenomegalie mit Schmerzen im linken Hypochondrium und/oder die Gefahr einer Milzruptur vorliegt und ein Hypersplenismus vorliegt. Vor der Operation muss der Patient gegen Meningokokken, Pneumokokken und Haemophilus influenzae Typ B geimpft sein.

Die Verwendung von Salicylaten ist unerwünscht, da Salicylate unter Bedingungen eines Pyruvatkinasemangels eine Störung der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien hervorrufen.

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