Selektiver Immunglobulin-A-Mangel: Symptome, Diagnose, Behandlung

Unter den bekannten Immundefizienzerkrankungen ist der selektive Immunglobulin-A-Mangel (IgA) in der Bevölkerung am weitesten verbreitet. In Europa liegt die Häufigkeit bei 1/400–1/600 Personen, in asiatischen und afrikanischen Ländern ist sie etwas geringer.

Als selektiver Mangel gilt ein Zustand, bei dem der Serum-IgA-Spiegel unter 0,05 g/l liegt, während die quantitativen Parameter anderer Teile des Immunsystems normal sind.

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Pathogenese des selektiven Immunglobulin-A-Mangels

Die molekulargenetischen Grundlagen des IgA-Mangels sind noch unbekannt. Es wird vermutet, dass die Pathogenese des Defekts auf einem funktionellen Defekt der B-Zellen beruht, der sich insbesondere in einer Abnahme IgA-exprimierender B-Zellen bei Patienten mit diesem Syndrom zeigt. Es wurde gezeigt, dass bei diesen Patienten viele IgA-positive B-Lymphozyten einen unreifen Phänotyp aufweisen und sowohl IgA als auch IgD exprimieren. Dies ist wahrscheinlich auf einen Defekt von Faktoren zurückzuführen, die die funktionelle Umschaltung der Expression und Synthese von IgA durch B-Zellen beeinflussen. Defekte sowohl in der Zytokinproduktion als auch Störungen in der Reaktion der B-Zellen auf verschiedene Mediatoren des Immunsystems können dazu beitragen. Die Rolle von Zytokinen wie TGF-b1, IL-5, IL-10 sowie des CD40-CD40-Ligandensystems wird berücksichtigt.

Die meisten Fälle von IgA-Mangel treten sporadisch auf, es wurden jedoch auch familiäre Fälle beschrieben, bei denen der Defekt über viele Generationen hinweg verfolgt werden kann. Somit wurden in der Literatur 88 familiäre Fälle von IgA-Mangel beschrieben. Es wurden autosomal-rezessive und autosomal-dominante Formen der Vererbung des Defekts sowie eine autosomal-dominante Form mit unvollständiger Ausprägung des Merkmals festgestellt. In 20 Familien wurden selektiver IgA-Mangel und gemeinsamer variabler Mangel (CVID) gleichzeitig bei verschiedenen Mitgliedern beobachtet, was auf einen gemeinsamen molekularen Defekt bei diesen beiden Immunschwächezuständen hindeutet. In letzter Zeit sind Forscher zunehmend davon überzeugt, dass selektiver IgA-Mangel und CVID phänotypische Manifestationen desselben, bisher nicht identifizierten genetischen Defekts sind. Da das vom IgA-Mangel betroffene Gen unbekannt ist, werden mehrere Chromosomen untersucht, die an dem Prozess beteiligt sein könnten.

Das Hauptaugenmerk liegt auf Chromosom 6, wo sich die Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes befinden. Einige Arbeiten weisen auf die Beteiligung von MHC-Klasse-III-Genen an der Pathogenese des IgA-Mangels hin.

Deletionen des kurzen Arms von Chromosom 18 treten bei der Hälfte der IgA-Mangelfälle auf, wobei die genaue Lokalisation des Defekts bei den meisten Patienten nicht beschrieben wurde. In anderen Fällen haben Studien gezeigt, dass die Lokalisation der Deletion des Arms von Chromosom 18 nicht mit dem phänotypischen Schweregrad der Immunschwäche korreliert.

Symptome eines selektiven Immunglobulin-A-Mangels

Trotz der hohen Prävalenz eines Immundefekts wie dem selektiven IgA-Mangel zeigen Betroffene häufig keine klinischen Symptome. Dies ist wahrscheinlich auf verschiedene Kompensationsfähigkeiten des Immunsystems zurückzuführen, obwohl diese Frage bis heute ungeklärt ist. Bei klinisch ausgeprägtem selektiven IgA-Mangel sind die Hauptmanifestationen bronchopulmonale, allergische, gastrointestinale und Autoimmunerkrankungen.

Infektiöse Symptome

Einige Studien haben festgestellt, dass Atemwegsinfektionen bei Patienten mit IgA-Mangel und reduziertem oder fehlendem sekretorischem IgM häufiger auftreten. Es ist möglich, dass nur die Kombination aus IgA-Mangel und einer oder mehreren IgG-Subklassen, die bei Patienten mit IgA-Mangel in 25 % der Fälle auftritt, zu schweren bronchopulmonalen Erkrankungen führt.

Die am weitesten verbreiteten Erkrankungen im Zusammenhang mit einem IgA-Mangel sind Infektionen der oberen und unteren Atemwege. In solchen Fällen sind die Erreger der Infektionen hauptsächlich niedrig pathogene Bakterien: Moraxella catharalis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, die bei diesen Patienten oft Mittelohrentzündung, Nasennebenhöhlenentzündung, Bindehautentzündung, Bronchitis und Lungenentzündung verursachen. Es gibt Berichte, dass für die klinische Manifestation eines IgA-Mangels ein Mangel an einer oder mehreren IgG-Unterklassen erforderlich ist, was in 25 % der Fälle von IgA-Mangel vorkommt. Ein solcher Defekt führt zu schweren bronchopulmonalen Erkrankungen, wie häufigen Lungenentzündungen, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, chronischer Bronchitis und Bronchiektasien. Am ungünstigsten ist ein kombinierter Mangel der IgA- und IgG2-Unterklassen, der leider am häufigsten auftritt.

Patienten mit selektivem IgA-Mangel leiden häufig an verschiedenen gastrointestinalen Erkrankungen sowohl infektiöser als auch nichtinfektiöser Genese. So ist eine Gardia-Lamblia -Infektion (Giardiasis) bei diesen Patienten häufig. Auch andere Darminfektionen kommen häufig vor. Wahrscheinlich führt ein Rückgang des sekretorischen IgA, das Teil der lokalen Immunität ist, zu häufigeren Infektionen und einer Vermehrung von Mikroorganismen im Darmepithel sowie zu häufigen Reinfektionen nach adäquater Behandlung. Eine Folge einer chronischen Darminfektion ist häufig eine lymphatische Hyperplasie, begleitet von einem Malabsorptionssyndrom.

Gastrointestinale Läsionen

Auch eine Laktoseintoleranz tritt bei selektivem IgA-Mangel häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Die verschiedenen Durchfallerkrankungen, die mit IgA-Mangel, nodulärer lymphatischer Hyperplasie und Malabsorbcil einhergehen, sind in der Regel schwer zu behandeln.

Bemerkenswert ist die häufige Verbindung von Zöliakie und IgA-Mangel. Etwa 1 von 200 Zöliakiepatienten weist diesen immunologischen Defekt auf (14,26). Dieser Zusammenhang ist einzigartig, da bisher kein Zusammenhang zwischen Gluten-Enteropathie und anderen Immundefekten festgestellt wurde. Eine Kombination von IgA-Mangel mit Autoimmunerkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurde beschrieben. Erkrankungen wie chronische Hepatitis, biliäre Zirrhose, perniziöse Anämie, Colitis ulcerosa und Enteritis sind häufig.

Allergische Erkrankungen

Die meisten Kliniker gehen davon aus, dass ein IgA-Mangel mit einer erhöhten Häufigkeit nahezu aller allergischen Manifestationen einhergeht. Dazu gehören allergische Rhinitis, Konjunktivitis, Urtikaria, Neurodermitis und Asthma bronchiale. Viele Experten behaupten, dass Asthma bronchiale bei diesen Patienten einen refraktäreren Verlauf hat, was auf die Entwicklung häufiger Infektionskrankheiten zurückzuführen sein könnte, die die Asthmasymptome verschlimmern. Es liegen jedoch keine kontrollierten Studien zu diesem Thema vor.

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Autoimmunpathologie

Autoimmunerkrankungen betreffen nicht nur den Magen-Darm-Trakt von Patienten mit IgA-Mangel. Häufig leiden diese Patienten an rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und Autoimmunzytopenien.

Anti-IgA-Antikörper finden sich bei Patienten mit IgA-Mangel in über 60 % der Fälle. Die Ätiologie dieses Immunprozesses ist noch nicht vollständig geklärt. Das Vorhandensein dieser Antikörper kann anaphylaktische Reaktionen auslösen, wenn diesen Patienten IgA-haltige Blutprodukte transfundiert werden. In der Praxis ist die Häufigkeit solcher Reaktionen jedoch relativ gering und liegt bei etwa 1 pro 1.000.000 verabreichten Blutprodukten.

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Diagnose eines selektiven Immunglobulin-A-Mangels

Bei der Untersuchung der humoralen Immunität bei Kindern kommt es häufig zu einem reduzierten IgA-Spiegel vor dem Hintergrund normaler IgM- und IgG-Werte. Ein vorübergehender IgA-Mangel ist möglich, bei dem die Serum-IgA-Spiegel üblicherweise zwischen 0,05 und 0,3 g/l liegen. Dieser Zustand tritt am häufigsten bei Kindern unter 5 Jahren auf und ist mit der Unreife des Immunglobulinsynthesesystems verbunden.

Bei partiellem IgA-Mangel sinkt der Serum-IgA-Spiegel zwar unter den altersbedingten Schwankungen (weniger als zwei Sigma-Abweichungen von der Norm), fällt aber dennoch nicht unter 0,05 g/l. Viele Patienten mit partiellem IgA-Mangel haben normale sekretorische IgA-Spiegel im Speichel und sind klinisch gesund.

Wie bereits erwähnt, liegt ein selektiver IgA-Mangel vor, wenn der Serum-IgA-Spiegel unter 0,05 g/l liegt. In solchen Fällen wird fast immer ein Abfall des sekretorischen IgA festgestellt. Der IgM- und IgG-Gehalt kann normal oder, seltener, erhöht sein. Häufig ist auch ein Abfall einzelner IgG-Subklassen, insbesondere IgG2 und IgG4, zu beobachten.

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Behandlung des selektiven Immunglobulin-A-Mangels

Es gibt keine spezifische Behandlung für IgA-Mangel, da es keine Medikamente gibt, die IgA-produzierende B-Zellen aktivieren. Theoretisch kann die Infusion von Serum-IgA oder IgA-haltigem Plasma den IgA-Mangel vorübergehend korrigieren, jedoch muss das hohe Risiko für anaphylaktische Reaktionen bei sensibilisierten Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern berücksichtigt werden. Patienten mit schwerer Infektionskrankheit vor dem Hintergrund eines IgA-Mangels, der mit einem Mangel an IgG-Subklassen oder einer Abnahme der spezifischen Antikörperantwort auf Bakterien- und Impfstoffantigene einhergeht, sind für die intravenöse Verabreichung von Immunglobulin mit minimalem IgA-Gehalt oder dessen vollständigem Fehlen im Arzneimittel angezeigt.

Nichtinfektiöse Erkrankungen bei Patienten mit IgA-Mangel werden wie bei normalen Patienten behandelt. Beispielsweise sprechen Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und IgA-Mangel gut auf eine immunsuppressive Therapie an. Patienten mit IgA-Mangel und Asthma bronchiale werden nach Standardschemata behandelt. Bei solchen Patienten kommt es jedoch häufiger zu Therapieresistenzen, möglicherweise aufgrund der Entwicklung begleitender Infektionen.

Vorhersage

Die Prognose der Erkrankung ist im Allgemeinen günstig, lebensbedrohliche Komplikationen treten selten auf.

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