X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom Typ 1 (HIGM1)

Das X-chromosomale Hyper-IgM-Syndrom Typ 1 (HIGM1) ist die häufigste Form der Erkrankung und macht etwa 70 % der Fälle des Hyper-IgM-Syndroms aus.

Vor mehr als 10 Jahren wurde ein Gen entdeckt, dessen Mutationen zur Entwicklung der HIGM1-Form der Krankheit führen. 1993 wurden die Ergebnisse der Arbeit von fünf unabhängigen Forschungsgruppen veröffentlicht, die zeigten, dass Mutationen im CD40-Ligandengen (CD40L) ein molekularer Defekt sind, der der X-chromosomalen Form des Hyper-IgM-Syndroms zugrunde liegt. Das Gen, das für das Protein gp39 (CD154) – CD40L kodiert, befindet sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq26-27). Der CD40-Ligand wird auf der Oberfläche aktivierter T-Lymphozyten exprimiert.

Bis heute wurden mehr als 100 einzigartige Mutationen im CD40L-Gen entdeckt. Mutationen treten im gesamten Gen auf. Einige Mutationen können geringe Mengen CD40L exprimieren, was zu einem milderen klinischen Phänotyp der Erkrankung führt. Ein breites Spektrum an infektiösen Manifestationen bei Patienten mit XHIGM wird durch eine kombinierte Immundefizienz erklärt. Der Defekt in der Antikörperbildung ist eine direkte Folge der gestörten Interaktion des CD40-CD40L-Rezeptorpaares, was zu einer gestörten Signalübertragung durch CD40 B-Lymphozyten und der IgG-Synthese führt. Der zelluläre Defekt, der die antiinfektiöse Resistenz gegen intrazelluläre Pathogene beeinträchtigt, opportunistische Infektionen entwickelt und die Reifung von T-Lymphozyten beeinträchtigt, wird durch eine gestörte Interaktion von T-Lymphozyten mit Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) verursacht. Es ist wahrscheinlich, dass der IgM-Spiegel bei Patienten mit zunehmendem Alter ansteigt, insbesondere bei spätem Beginn der Substitutionstherapie, was eher auf eine chronische Antigenstimulation als auf eine direkte Folge eines molekularen Defekts hindeutet.

Symptome des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms Typ 1 (HIGM1)

Zu den ersten klinischen Manifestationen von HIGM1 können Infektionen verschiedener Lokalisationen gehören.

Wie bei anderen Defekten der Antikörperproduktion wird das klinische Bild der HIGMI von wiederholten bakteriellen Infektionen dominiert. Am häufigsten ist die Beteiligung verschiedener Teile des Bronchopulmonalsystems und der HNO-Organe zu beobachten. Wiederholte Pneumonien sind durch einen langwierigen Verlauf und ein unzureichendes Ansprechen auf eine antibakterielle Standardtherapie gekennzeichnet.

Darüber hinaus umfasst das Infektionsspektrum Toxoplasma gondii, P. carinii, Cryptosporidia und Mykobakterien, also opportunistische Infektionen, die für Zelldefekte charakteristisch sind. Auch Virus- und Pilzinfektionen werden beobachtet. Bei etwa einem Drittel der Hyper-IgM-Patienten wird eine Immunschwäche diagnostiziert, wenn der Patient im Alter von einem Jahr eine Pneumocystis-Pneumonie entwickelt.

Charakteristisch für das XHIGM-Syndrom ist die Beteiligung des Gastrointestinaltrakts am Infektionsprozess mit ulzerativen Läsionen seiner verschiedenen Abschnitte. Durchfall, der bei 50 % der Patienten auftritt, kann sowohl akut als auch chronisch sein und wird oft durch eine Kryptosporidiose-Infektion verursacht. Eine hohe Inzidenz von sklerosierender Cholangitis, einer schweren und oft tödlichen Komplikation des X-chromosomalen Ginep-IgM-Syndroms, ist ebenfalls mit dieser Infektion verbunden. Eine hohe Inzidenz von Leber- und Gallenwegstumoren ist ebenfalls charakteristisch für Patienten mit XHIGM. Normalerweise wird CD40 nicht vom Gallenepithel exprimiert, und seine Expression erfolgt während einer Entzündung und Infektion. Das Fehlen der CD40-Bindung von Gallenepithelzellen an den CD40-Liganden führt zu deren unkontrollierter Proliferation. Leberschäden können bei dieser Patientengruppe als eine der schwerwiegendsten Komplikationen identifiziert werden, die den Verlauf und die Prognose der Erkrankung bestimmen.

Zu den ZNS-Infektionen bei Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom gehört eine durch Enteroviren und Toxoplasmose verursachte Meningoenzephalitis.

Die häufigste nichtinfektiöse Manifestation der Erkrankung ist die Neutropenie. Neutropenie mit rezidivierender Stomatitis tritt bei 50 % der Fälle des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms auf. Bei manchen Patienten ist der Verlauf der Neutropenie schwerwiegend und weist häufige Rückfälle auf, bei anderen ist sie intermittierend. Die Genese der Neutropenie bei XH1GM ist nicht vollständig geklärt, Autoantikörper gegen Neutrophile werden nicht nachgewiesen, und es besteht kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Mutationsvariante im CD40-Ligandengen und der Entwicklung einer Neutropenie. Neutropenie wird auch bei Patienten mit einer B19-Parvovirus-Infektion festgestellt. B-Lymphozyten, Thymusepithelzellen und möglicherweise weitere Zellen (Zellen des Knochenmarkmikromilieus) sezernieren als Reaktion auf die Stimulation des CD40-Rezeptors den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor. Dies erklärt jedoch nicht das Fehlen einer Neutropenie bei den übrigen Patienten mit CD40-Ligandenmangel.

Autoimmunerkrankungen sind eine charakteristische Manifestation des Hyper-IgM-Syndroms. Unter den Autoimmunkomplikationen ist die Häufigkeit von unspezifischer Colitis ulcerosa und sklerosierender Cholangitis hoch. Immunzytopenien, seronegative Arthritis, Nephritis,

Die X-chromosomale Form des HI-IgM-Syndroms ist durch Lymphadenopathie, in einigen Fällen signifikante Hepatosplenomegalie, gekennzeichnet. Die Lymphknoten von Patienten mit CD40L-Mangel sind durch strukturelle Störungen, Unterentwicklung oder Fehlen von Keimzentren gekennzeichnet, was durch eine ineffektive CD40-CD40L-Interaktion in exgrafofollikulären Zonen und infolgedessen durch eine beeinträchtigte Rekrutierung von Vorläuferzellen des terminalen Zentrums erklärt wird.

Diagnose des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms Typ 1 (HIGM1)

Immunologisch sind Patienten mit CD40L-Mutationen durch einen starken Abfall der Serum-IgG-, IgA- und IgE-Spiegel bei normalen oder hohen IgM-Spiegeln gekennzeichnet.

Die Anzahl zirkulierender B-Lymphozyten und wichtiger Lymphozyten-Subpopulationen ist normal, obwohl die Population IgDCD27+-Gedächtnis-B-Lymphozyten bei diesen Patienten deutlich reduziert ist. In den meisten Fällen ist die proliferative Reaktion auf Anti-CD3-Antikörper und FHA nicht beeinträchtigt, Hauttests mit bakteriellen und Pilzantigenen sind positiv. Die Funktion des CD40-Rezeptors von B-Lymphozyten in der X-chromosomalen Form von Hyper-IgM bleibt erhalten, was in vitro durch die Fähigkeit peripherer Blutlymphozyten zur Produktion von IgG und IgE bei Inkubation mit Anti-CD40-Antikörpern oder löslichem CD40L in Gegenwart von Zytokinen nachgewiesen wird. Bei Patienten mit der X-chromosomalen Form fehlt die Expression von CD40L durch aktivierte CD4+-Lymphozyten oder ist (selten) stark reduziert, was ein diagnostisches Kriterium für die X-chromosomale Form von Hyper-IgM ist.

Behandlung des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms Typ 1 (HIGM1)

Bei Patienten unter 8 Jahren, ohne schwerwiegende Infektionssymptome und mit einem optimalen Spender ist eine Knochenmarkstammzelltransplantation die Behandlung der Wahl. Die konservative Therapie der XHIGM besteht in der prophylaktischen Substitution mit intravenös verabreichten Immunglobulinpräparaten (DIGI) in Dosen von 400–600 mg/kg pro Monat.

Der IgG-Spiegel sollte vor der Transfusion bei Patienten bei 500 mg/dl gehalten werden. Die Infektionskontrolle erfolgt durch die Aufrechterhaltung normaler Serum-IgG-Spiegel und eine antibakterielle Therapie. Kleinkinder sind besonders anfällig für Pneumocystis-Pneumonie und die Entwicklung einer Lungenentzündung und sollten daher eine Prophylaxe mit Trimetprim/Sulfamethoxazol (Biseptol) erhalten. Patienten mit Neutropenie werden granulathaltige koloniestimulierende Faktorpräparate (Granocyte, Neurogen) verschrieben. Bei schweren Autoimmunkomplikationen werden Glukokortikosteroide, Immunsuppressiva und hochdosiertes intravenöses Immunglobulin (1–5 g/kg) in die Therapie einbezogen. Um die Entwicklung von Leber- und Gallenwegsschäden zu verhindern, ist eine sorgfältige Überwachung des Zustands, einschließlich regelmäßiger Ultraschalluntersuchungen und gegebenenfalls einer Leberbiopsie, erforderlich. Da die Entwicklung einer chronischen Cholangitis bei diesen Patienten mit einer Kryptosporidiose einhergeht, ist es notwendig, mögliche Infektionsquellen auszuschließen, d. h. abgekochtes oder gefiltertes Wasser zu trinken.

Prognose des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms Typ 1 (HIGM1)

Die Langzeitprognose von XHIGM ist weiterhin schlecht. Eine multizentrische europäische Studie zeigte, dass nur 20 % der Patienten das 25. Lebensjahr erreichen. Todesursachen sind frühe Infektionen, Lebererkrankungen und Tumorprozesse. Daher ist die optimale Behandlung für diese Patienten eine Knochenmarktransplantation von einem HLA-kompatiblen Geschwister, einem identischen, nicht verwandten Spender oder einer teilweise passenden Nabelschnurblutspende. Obwohl frühe Berichte über Knochenmarktransplantationen bei diesen Patienten sehr ermutigend waren, zeigten die Ergebnisse einer aktuellen Studie mit einer Gruppe von XHIM-Patienten, die in europäischen Zentren transplantiert wurden, lediglich eine Überlebensrate von 68 %.