Ehlers-Danlos-Syndrom: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS; Q79.6) ist eine genetisch heterogene Erkrankung, die durch verschiedene Mutationen in Kollagengenen oder in Genen verursacht wird, die für die Synthese von Enzymen verantwortlich sind, die an der Reifung von Kollagenfasern beteiligt sind.

Epidemiologie

Die tatsächliche Prävalenz ist aufgrund der Schwierigkeit der Verifizierung und der großen Anzahl leichter Formen unbekannt. Die Prävalenz von cEDS wurde auf 1:20.000 geschätzt [Byers 2001]. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass einige Menschen mit milderen Ausprägungen der Krankheit, die früher als EDS Typ II klassifiziert wurden, keine ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und daher unerkannt bleiben.

Ursachen Ehlers-Danlos-Syndrom

Das Ehlers-Danlos-Syndrom umfasst eine Gruppe von Bindegewebserkrankungen mit unterschiedlichen Vererbungsmustern, klinischen Merkmalen und biochemischen Defekten. In den meisten Fällen wird es autosomal-dominant vererbt und geht mit einer Abnahme der Kollagenmenge oder einer Veränderung der Kollagenstruktur einher. Es wurde ein Zusammenhang zwischen einem Mangel an Tenascin-X-Protein und dem Risiko für die Entwicklung des Ehlers-Danlos-Syndroms beschrieben. [ 1 ]

Es gibt zwei Hauptvererbungswege für das Ehlers-Danlos-Syndrom:

1. autosomal-dominante Vererbung (Hypermobilität, klassisches und vaskuläres EDS) – das defekte Gen, das EDS verursacht, wird von einem Elternteil weitergegeben, und jedes seiner Kinder hat ein 50%iges Risiko, an dieser Krankheit zu erkranken
2. autosomal-rezessive Vererbung (kyphoskoliotisches EDS) – das defekte Gen wird von beiden Elternteilen vererbt, und das Risiko, dass jedes ihrer Kinder diese Krankheit entwickelt, beträgt 25 %

Eine Person mit Ehlers-Danlos-Syndrom kann nur eine Form des Syndroms an ihre Kinder weitergeben.

Beispielsweise können die Kinder einer Person mit hypermobilem EDS kein vaskuläres EDS erben.

Der Schweregrad der Erkrankung kann innerhalb einer Familie unterschiedlich sein.[ 2 ]

Pathogenese

Die Erforschung dieser Erkrankungen hat neue Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese des EDS erbracht und vermutet genetische Defekte in der Biosynthese anderer Moleküle der extrazellulären Matrix (ECM) wie Proteoglykane und Tenascin-X oder genetische Defekte bei der Sekretion und Assemblierung von ECM-Proteinen. [ 3 ] Beim vaskulären Typ des EDS wurden Mutationen im Kollagen Typ III (EDS IV) festgestellt (Kuivaniemi et al. 1997). Strukturelle Mutationen, die die N-Proteinase-Spaltung von Prokollagen I betreffen, wurden in seltenen EDS-Varianten (EDS VII A und B) gefunden (Byers et al. 1997). [ 4 ]

Nach gegenwärtiger Schätzung weisen etwa 50 % der Patienten mit der klinischen Diagnose eines klassischen Ehlers-Danlos-Syndroms Mutationen in den Genen COL5A1 und COL5A2 auf, die für die α1- bzw. α2-Ketten des Kollagens Typ V kodieren.[ 5 ]

Symptome Ehlers-Danlos-Syndrom

Charakteristisch sind Hyperelastizität der Haut, subkutane Kügelchen, Überdehnung der Gelenke, leichte Gewebeempfindlichkeit und hämorrhagisches Syndrom. [ 6 ]

Die Haut ist empfindlich, was sich in Narben und Wunden nach relativ geringen Traumata äußert, insbesondere an Druckstellen (Knie, Ellbogen) und an besonders gefährdeten Stellen (Schienbein, Stirn, Kinn). Die Wundheilung ist schlecht. Die Narben breiten sich aus und haben das Aussehen einer Zigarettenschachtel (Papyrus).

Weitere dermatologische Merkmale bei cEDS:

• Molluskoidale Pseudotumoren.
• Subkutane Sphäroide.
• Piezogene Papeln: kleine, schmerzhafte, reversible Hernien darunterliegender Fettkügelchen durch die Faszie in die Dermis, beispielsweise an den medialen und lateralen Aspekten der Füße beim Stehen.
• Elastosis perforans serpiginosa: eine seltene Hauterkrankung unbekannter Ätiologie, die durch rote oder erythematöse keratotische Papeln gekennzeichnet ist, von denen sich einige in serpiginöser oder bogenförmiger Konfiguration nach außen ausdehnen und leicht atrophische Läsionen hinterlassen.
• Akrozyanose: Eine schmerzlose Erkrankung, die durch eine Verengung oder Einengung kleiner Blutgefäße in der Haut verursacht wird (betrifft hauptsächlich die Hände), wodurch die betroffenen Bereiche blau werden und kalt und schwitzig werden; es können lokale Schwellungen auftreten.
• Schüttelfrost: Kälteschäden, die durch rote, geschwollene Haut gekennzeichnet sind, die sich empfindlich und heiß anfühlt und jucken kann; sie können sich innerhalb von weniger als zwei Stunden auf der der Kälte ausgesetzten Haut entwickeln.

Manifestationen einer allgemeinen Gewebedehnbarkeit und -brüchigkeit werden in vielen Organen beobachtet:

• Zervixinsuffizienz während der Schwangerschaft.
• Leisten- und Nabelbruch.
• Hiatushernie und postoperative Hernie.
• Wiederauftreten eines Rektumprolaps in der frühen Kindheit.

Gelenke

• Komplikationen der Gelenküberbeweglichkeit, einschließlich Luxationen von Schulter, Kniescheibe, Fingern, Hüfte, Speiche und Schlüsselbein, können auftreten und sind in der Regel spontan oder für den Betroffenen leicht beherrschbar. Manche Menschen mit cEDS können trotz normaler Skelettröntgenbilder chronische Gelenk- und Gliedmaßenschmerzen haben.

Weitere Symptome sind Hypotonie mit verzögerter motorischer Entwicklung, Müdigkeit und Muskelkrämpfe sowie die Neigung zu Blutergüssen. Ein Mitralklappenprolaps kann selten auftreten.

Formen

Ehlers-Danlos-Syndrome umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch die Fragilität des weichen Bindegewebes und weitverbreitete Manifestationen in Haut, Bändern und Gelenken, Blutgefäßen und inneren Organen gekennzeichnet sind. Das klinische Spektrum reicht von leichter Haut- und Gelenküberlastung bis hin zu schwerer körperlicher Behinderung und lebensbedrohlichen Gefäßkomplikationen.

Ursprünglich wurden die elf Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms mit römischen Ziffern benannt, um die Typen (Typ I, Typ II usw.) zu kennzeichnen. 1997 schlugen Forscher eine einfachere Klassifikation (die Villefranche-Nomenklatur) vor, die die Anzahl der Typen auf sechs reduzierte und ihnen basierend auf ihren Hauptmerkmalen beschreibende Namen gab.[ 7 ]

Die aktuelle Villefranche-Klassifikation erkennt sechs Subtypen, von denen die meisten mit Mutationen in einem der Gene verbunden sind, die für Kollagenfibrillärproteine oder für Enzyme kodieren, die an der posttranslationalen Modifikation dieser Proteine beteiligt sind.[ 8 ]

1. Typ I Klassischer Typ (OMIM 606408)
2. Typ II Klassischer Typ, Ehlers-Danlos-Syndrom mit Tenascin-X-Mangel
3. Typ III Hypermobilitätstyp
4. Typ VIA, Typ VIB Gefäßtyp (OMIM 225320)
5. Typen VIIA und VIIB Arthrochalasie-Typ (OMIM 130060, 617821), Typ VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), Progeroid-Typ
6. Typ VIII Parodontitis-Typ, Ehlers-Danlos-Variante mit periventrikulärer Heterotopie

Die Bestimmung des richtigen EDS-Subtyps hat wichtige Auswirkungen auf die genetische Beratung und Behandlung und wird durch spezifische biochemische und molekulare Studien unterstützt.[ 9 ]

Diagnose Ehlers-Danlos-Syndrom

Der Untersuchungsumfang richtet sich nach den klinischen Leitsymptomen der Erkrankung. Genealogische Forschung und molekulargenetische Diagnostikmethoden sind dabei von großer Bedeutung.

Um die Diagnose Ehlers-Danlos-Syndrom zu stellen, müssen folgende Voraussetzungen erfüllt sein.

• Für die klinische Diagnose muss mindestens ein Hauptkriterium vorliegen. Das Vorliegen eines oder mehrerer Hauptkriterien garantiert, wenn möglich, die laborchemische Bestätigung des Ehlers-Danlos-Syndroms.
• Ein Nebenkriterium ist ein Merkmal mit geringerer diagnostischer Spezifität. Das Vorhandensein eines oder mehrerer Nebenkriterien trägt zur Diagnose des einen oder anderen Typs des Ehlers-Danlos-Syndroms bei.
• Fehlen Hauptkriterien, reichen Nebenkriterien für eine Diagnose nicht aus. Das Vorhandensein von Nebenkriterien deutet auf eine Erkrankung ähnlich dem Ehlers-Danlos-Syndrom hin, dessen Natur geklärt wird, sobald die molekularen Grundlagen bekannt sind. Da die Inzidenz von Nebenkriterien deutlich höher ist als die von Hauptkriterien, bietet in voller Übereinstimmung mit der Villefranche-Revision das Vorhandensein von nur Nebenkriterien Anlass zur Diagnose eines Ehlers-ähnlichen Phänotyps.

Die Diagnose des klassischen Syndroms wird bei einem Patienten anhand minimaler klinischer und diagnostischer Kriterien (Hauthyperelastizität und Vorhandensein atrophischer Narben) und der Identifizierung des pathogenen Gens COL5A1, COL5A2 oder COL1A1 durch molekulargenetische Tests gestellt.

Zu den diagnostischen Kriterien für das Morfan-Syndrom und das Ehlers-Danlos-Syndrom gehört die Gelenkhypermobilität. Sind die entsprechenden Kriterien nicht erfüllt, sollte Hypermobilität als eigenständige Erkrankung betrachtet werden.

Behandlung Ehlers-Danlos-Syndrom

Ein interdisziplinäres Rehabilitationsprogramm, das physikalische und kognitive Verhaltenstherapie kombinierte, zeigte signifikante Veränderungen in der Wahrnehmung alltäglicher Aktivitäten, eine signifikante Steigerung der Muskelkraft und Ausdauer sowie eine signifikante Abnahme der Kinesiophobie. Es gab geringere Veränderungen bei der Schmerzwahrnehmung. Die Teilnehmer berichteten auch von einer gesteigerten Teilnahme an alltäglichen Aktivitäten.

Eine proteinreiche Diät mit Knochenbrühen, Gelees und Geleegerichten. Massage-, Physiotherapie- und Bewegungstherapiekurse. [ 10 ] Syndromtherapie abhängig von der Schwere der Organveränderungen. Medikamentöse Behandlung mit Aminosäuren (Carnitin, Nutraminos), Vitaminen (Vitamine D, C, E, B1 _, B2 _, B6 ₎, Mineralkomplexen (MagneB-Calcium-D3-Nycomed, Magnerot), Chondroitinsulfat oral und lokal, Glucosamin, Ossein-Hydroappatit-Komplexen (Osteokea, Osteogenon), trophischen Medikamenten (ATP, Inosin, Lecithin, Coenzym Q10). Die oben genannten Medikamente werden in kombinierten Kursen 2-3 Mal pro Jahr für 1-1,5 Monate eingenommen.

Prognose

Das Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV (EDS) ist eine schwere Form. Die Patienten haben oft eine verkürzte Lebenserwartung aufgrund einer spontanen Ruptur einer großkalibrigen Arterie (z. B. Milzarterie, Aorta) oder einer Perforation innerer Organe. Arterienaneurysmen, Klappenprolaps und Spontanpneumothorax sind häufige Komplikationen. Die Prognose bei diesem Typ ist schlecht.

Andere Typen sind im Allgemeinen nicht so gefährlich, und Menschen mit dieser Diagnose können ein gesundes Leben führen. Typ VI ist ebenfalls etwas gefährlich, kommt jedoch selten vor.

Kinder sollten ermutigt werden, einen Beruf zu wählen, der nicht mit körperlicher Anstrengung oder stehender Arbeit verbunden ist.