Behandlungsstrategien für diabetische Nephropathie

Die Strategie zur Behandlung der diabetischen Nephropathie kann in drei Phasen unterteilt werden:

• Primärprävention der diabetischen Nephropathie mit dem Ziel, die Entwicklung einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Normoalbuminurie zu verhindern;
• Sekundärprävention der diabetischen Nephropathie (Behandlung von Patienten mit Mikroalbuminurie zur Vorbeugung eines schweren proteinurischen Stadiums der diabetischen Nephropathie);
• Tertiärprävention der diabetischen Nephropathie (therapeutische Maßnahmen bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Proteinurie, um den Rückgang der Nierenfiltrationsfunktion und das Fortschreiten des chronischen Nierenversagens zu verlangsamen).

Primärprävention

Ziel der Primärprävention der diabetischen Nephropathie ist die Verhinderung der Entwicklung einer Mikroalbuminurie bei Patienten mit Diabetes mellitus und Normoalbuminurie, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer diabetischen Nierenerkrankung haben. Zur Risikogruppe für die Entwicklung einer Mikroalbuminurie gehören Patienten mit Diabetes mellitus mit:

• unzureichende Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels (HbA1c > 7 %);
• Dauer des Diabetes mellitus mehr als 5 Jahre;
• Hyperfiltration und erschöpfte funktionelle Nierenreserve;
• Vorhandensein einer Retinopathie;
• das Vorhandensein einer Hyperlipidämie.

Die Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels wird durch eine rationale Auswahl hypoglykämischer Medikamente erreicht. Daten aus großen Studien zeigen, dass eine optimale Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels (Senkung des HbA1c-Werts auf unter 7,5 %) das Risiko einer Mikroalbuminurie in der DCCT-Studie um 34 % und einer Proteinurie um 43 % sowie das Risiko einer Mikroangiopathie in der UKPDS-Studie um 25 % senken konnte.

Der Einsatz von ACE-Hemmern zur Normalisierung der intrarenalen Hämodynamik in einer subpressorischen Dosis (5 mg/Tag) wird diskutiert. In den Studien von MV Shestakova an Patienten mit Diabetes mellitus mit Hyperfiltration und fehlender funktioneller Nierenreserve führte die einmonatige Behandlung mit ACE-Hemmern in einer suppressorischen Dosis zur Wiederherstellung der intraglomerulären hämodynamischen Parameter. Für die endgültige Entwicklung der Behandlungstaktik sind jedoch umfangreiche kontrollierte randomisierte Studien erforderlich.

Als Hauptprinzipien der Primärprävention der diabetischen Nephropathie gelten daher die ideale (optimale) Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels – die Aufrechterhaltung eines HbA1c-Werts von <7,5 % und die Verschreibung von ACE-Hemmern bei Anzeichen einer intraglomerulären Hypertonie (ohne funktionelle Nierenreserve) selbst bei normalem Blutdruck.

Sekundärprävention

Die Sekundärprävention der diabetischen Nephropathie umfasst therapeutische Maßnahmen, die darauf abzielen, das Fortschreiten pathologischer Nierenveränderungen bei Patienten mit Diabetes mellitus mit diabetischer Nephropathie im Stadium der Mikroalbuminurie zu verhindern. Wie bereits erwähnt, ist dies das letzte, reversible Stadium der diabetischen Nephropathie. Daher ist es äußerst wichtig, sie rechtzeitig zu diagnostizieren und alle notwendigen vorbeugenden Maßnahmen zu ergreifen.

Einige der wichtigsten Risikofaktoren für ein schnelles Fortschreiten der diabetischen Nephropathie im Stadium der Mikroalbuminurie lassen sich identifizieren:

• HbA1c > 7,5 %; Albuminurie über 100 mg/Tag;
• Blutdruck > 130/85 mmHg;
• Gesamtserumcholesterin über 5,2 mmol/l.

Wie im vorherigen Stadium umfassen die wichtigsten Therapieprinzipien zur Verhinderung des Übergangs von Mikrolbuminurie zu Proteinurie die Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels, die Korrektur der intrarenalen Hämodynamik und gegebenenfalls eine blutdrucksenkende und lipidsenkende Therapie.

Um den Kohlenhydratstoffwechsel bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus zu kompensieren, sollte die Durchführung einer intensiven Insulintherapie für eine qualitativ hochwertige Stoffwechselkontrolle von grundlegender Bedeutung sein. Bisher wurden mehr als fünf große multizentrische randomisierte Studien durchgeführt, die die Vorteile einer intensiven Insulintherapie gegenüber der herkömmlichen Therapie hinsichtlich einer guten Kompensation des Diabetes mellitus und der Verhinderung des Fortschreitens der diabetischen Nephropathie im Stadium der Mikroalbuminurie bestätigen.

Bei der Analyse der Studienergebnisse stellte sich heraus, dass nicht jeder Mikroalbuminurie-Grad reversibel ist, selbst bei optimaler Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels. So zeigte sich in den Steno-Studien, dass bei einem Mikroalbuminurie-Spiegel von weniger als 100 mg/Tag die Kompensation des Diabetes mellitus zu einer Abnahme der Albuminausscheidung im Urin auf Normalwerte führte, bei einer Mikroalbuminurie > 100 mg/Tag nahm die Albuminausscheidung im Urin selbst bei langfristiger Kompensation des Diabetes mellitus nicht ab.

Es wurde eine große Anzahl randomisierter, doppelblinder, kontrollierter Studien durchgeführt, um die nephroprotektive Aktivität von ACE-Hemmern über einen Zeitraum von 2 bis 8 Jahren bei normotensiven Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie im Stadium der Mikroalbuminurie zu untersuchen. Alle Studien führten ausnahmslos zu dem Konsens, dass ACE-Hemmer das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie im Stadium der Mikroalbuminurie wirksam hemmen. Die umfangreichste Studie ergab, dass von 235 Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie nach 2-jähriger Behandlung nur bei 7 % der Patienten, die Captopril erhielten, und bei 21 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Proteinurie entwickelten (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Eine Langzeitbehandlung (über 8 Jahre) mit ACE-Hemmern bei Patienten mit Mikroalbuminurie ermöglicht auch die Erhaltung der Nierenfiltrationsfunktion und verhindert so einen jährlichen Rückgang des SCF.

Es gibt weniger Daten von ausländischen und inländischen Autoren zur Anwendung von ACE-Hemmern bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 als bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, aber sie sind nicht weniger überzeugend. Auch bei solchen Patienten wurde eine ausgeprägte nephroprotektive Wirkung durch die Einnahme des Medikaments in dieser Gruppe festgestellt. Die erste randomisierte Langzeit-Doppelblindstudie zur Anwendung eines ACE-Hemmers bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Mikroalbuminurie zeigte, dass nach 5-jähriger Behandlung mit dem Medikament nur bei 12 % der Patienten eine Proteinurie auftrat, während dies bei 42 % der Patienten unter Placebo der Fall war. Die jährliche Abnahmerate des SCF bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, verlangsamte sich im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, um das Fünffache.

Bei Patienten mit Mikroalbuminurie ist eine Dyslipidämie (Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyceridämie) erforderlich, um den Fettstoffwechsel zu normalisieren, da Hyperlipidämie einer der Hauptfaktoren für die Entwicklung der diabetischen Nephropathie ist. Diese Maßnahmen umfassen sowohl nicht-medikamentöse Therapien als auch die Gabe aktiver Medikamente. Eine erfolgreiche lipidsenkende Therapie kann die Entwicklung der diabetischen Nephropathie deutlich verlangsamen.

Die Wiederherstellung der gestörten intrarenalen Hämodynamik kann durch nicht-medikamentöse Methoden, insbesondere durch eine eingeschränkte Aufnahme von tierischem Eiweiß, erreicht werden. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass eine proteinreiche Ernährung zu einem Anstieg der intraglomerulären Hypertonie und in der Folge zu einem raschen Fortschreiten der Glomerulosklerose führt. Aus diesem Grund wird im Stadium der Mikroalbuminurie empfohlen, die Proteinaufnahme mit der Nahrung moderat zu begrenzen, um die intraglomeruläre Hypertonie zu senken. Der optimale Proteingehalt der Nahrung sollte in diesem Stadium der Nierenschädigung 12–15 % der gesamten täglichen Kalorienaufnahme der Nahrung nicht überschreiten, was nicht mehr als 1 g Protein pro 1 Kilogramm Körpergewicht entspricht.

Grundprinzipien der Sekundärprävention der diabetischen Nephropathie:

• ideale (optimale) Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels – Aufrechterhaltung von HbA1c <7,5 %;
• die Verwendung von ACE-Hemmern in subpressorischen Dosen bei normalem Blutdruck und in durchschnittlichen therapeutischen Dosen bei steigendem Blutdruck;
• Durchführung einer lipidsenkenden Therapie (bei schwerer Hyperlipidämie);
• eine Diät mit mäßiger Einschränkung von tierischem Eiweiß (nicht mehr als 1 g Eiweiß pro 1 kg Körpergewicht).

Tertiäre Prävention

Die Verhinderung eines schnellen Rückgangs der Nierenfiltrationsfunktion und der Entwicklung eines chronischen Nierenversagens bei Patienten mit Diabetes mellitus im proteinurischen Stadium der diabetischen Nephropathie wird als tertiäre Prävention der diabetischen Nephropathie bezeichnet.

Risikofaktoren für einen schnellen Abfall der renalen Stickstoffausscheidungsfunktion bei Patienten mit Diabetes mellitus im Stadium der Proteinurie: HbA1c > 8 %, Blutdruck > 130/85 mmHg, Hyperlipidämie (Gesamtserumcholesterin über 5,2 mmol/l, Serumtriglyceride über 2,3 mmol/l), Proteinurie über 2 g/Tag, eiweißreiche Ernährung (über 1 g Eiweiß pro 1 kg Körpergewicht), fehlende systematische Behandlung der arteriellen Hypertonie (insbesondere mit ACE-Hemmern).

Ausgehend von den aufgeführten Risikofaktoren für die schnelle Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz sind die wichtigsten Therapieprinzipien in diesem Stadium die Kompensation des Kohlenhydratstoffwechsels, die Korrektur des Blutdrucks, eine lipidsenkende Therapie und eine eiweißarme Ernährung.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 bleibt die Methode der intensivierten Insulintherapie die rationellste Methode zur Aufrechterhaltung der Kompensation/Subkompensation des Kohlenhydratstoffwechsels im Stadium der Proteinurie; bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die Einnahme oraler Antidiabetika. Bei Unwirksamkeit werden die Patienten auf eine Insulintherapie umgestellt.

Im Stadium der Proteinurie hängt das weitere Schicksal des Patienten mit Diabetes von der erfolgreichen Auswahl blutdrucksenkender Medikamente ab. Gelingt es dem Patienten mit schwerer diabetischer Nephropathie, den Blutdruck auf einem Niveau von höchstens 130/85 mmHg zu stabilisieren, verlangsamt sich die Abnahme der Nierenfiltrationsfunktion um das 3- bis 5-fache, was den Beginn eines terminalen Nierenversagens deutlich verzögert. ACE-Hemmer, die eine starke blutdrucksenkende und nephroprotektive Wirkung haben, sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie im Stadium der Proteinurie am wirksamsten. Um die blutdrucksenkende Wirkung zu verstärken, können Medikamente dieser Gruppe mit Kalziumkanalblockern, Diuretika und Betablockern kombiniert werden.

Eine aktive Lipidsenkungstherapie bei Diabetes sollte erst nach Kompensation (oder Subkompensation) des Kohlenhydratstoffwechsels begonnen werden. Bleibt der Cholesterinspiegel im Bereich von 5,2–6,2 mmol/l, wird eine nicht-medikamentöse Lipidsenkungstherapie verordnet, die eine cholesterinarme Ernährung, gesteigerte körperliche Aktivität, Alkoholeinschränkung usw. umfasst. Führen diese Maßnahmen innerhalb von 3 Monaten nicht zu einer Senkung des Cholesterinspiegels, wird eine medikamentöse Lipidsenkungstherapie verordnet.

Bei sehr hohen Serumcholesterinwerten (über 6,5 mmol/l) wird umgehend eine aktive medikamentöse Lipidsenkungstherapie verordnet, da bei solchen Cholesterinwerten ein hohes Mortalitätsrisiko aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen besteht.

Im Stadium schwerer Proteinurie wird eine stärkere Reduzierung der Aufnahme tierischer Proteine eingeführt – auf 0,7–0,8 g pro 1 kg Körpergewicht. Solche Einschränkungen sind notwendig, um die hämodynamische Belastung der Nieren durch eine proteinreiche Ernährung zu verringern und die Proteinfiltrationsbelastung der Nieren zu reduzieren. Die Wirksamkeit einer proteinarmen Ernährung bei Patienten mit Diabetes mellitus ist seit langem in zahlreichen klinischen Studien bewiesen, die eine Verringerung der Proteinurie, eine Verlangsamung der fortschreitenden Abnahme der Filtrationsfunktion der Nieren und eine Stabilisierung des Blutdrucks bei Patienten mit einem ausgeprägten Stadium der diabetischen Nephropathie zeigten. Eine solche Einschränkung der Aufnahme tierischer Proteine muss nicht nur von Patienten mit mittelschwerer Proteinurie beachtet werden, sondern auch von Patienten mit entwickeltem nephrotischem Syndrom, wenn der Proteinverlust im Urin 3,5 g/Tag übersteigt.