Symptome der chronischen granulomatösen Erkrankung

Patienten mit chronischer Granulomatose leiden unter schweren, wiederkehrenden bakteriellen und Pilzinfektionen, die vor allem Organe mit Kontakt zur äußeren Umgebung (Lunge, Magen-Darm-Trakt, Haut und die Lymphknoten, die diese Organe drainieren) befallen. Durch die hämatogene Ausbreitung der Infektion können dann auch andere Organe betroffen sein, am häufigsten Leber, Knochen, Nieren und Gehirn.

Bei zwei Dritteln der Patienten mit chronischer Granulomatose treten die ersten Symptome im ersten Lebensjahr auf (Lymphadenitis, Lungenentzündung, Rektumabszesse und Osteomyelitis), eitrige Hautläsionen (manchmal von Geburt an) und Komplikationen des Magen-Darm-Trakts (Erbrechen aufgrund einer Obstruktion des Magenanhangs durch Granulome, wiederholte Blutungen vor dem Hintergrund einer chronischen Kolitis), obwohl auch spätere Fälle des Auftretens klinischer Manifestationen der Krankheit beschrieben wurden. A. Lun et al. beobachteten eine 43-jährige Frau mit einem typischen Krankheitsbild einer chronischen Granulomatose, einschließlich Aspergillose und Bildung eines Darmgranuloms, bei der die ersten Anzeichen der Krankheit im Alter von 17 Jahren auftraten. Die genetische Untersuchung der Patientin ergab eine Mutation im gp91-phox-Gen mit nicht randomisierter Lyonisierung des X-Chromosoms.

Die klinischen Manifestationen können sehr unterschiedlich sein. Manche Kinder mit chronischer Granulomatose können an mehreren der oben genannten Komplikationen leiden, während andere nur minimale Manifestationen der Krankheit aufweisen. In einigen Fällen können die ersten Manifestationen einer chronischen Granulomatose mit anderen Erkrankungen wie Pylorusstenose, Kuhmilcheiweißallergie oder Eisenmangelanämie verwechselt werden. Bei der Untersuchung von Kindern mit chronischer Granulomatose kann man häufig eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung und Anämie feststellen, insbesondere bei der X-chromosomalen Form der Erkrankung. Normalerweise erkranken Kinder mit der X-chromosomalen Form der chronischen Granulomatose früher und viel schwerer als Kinder mit einem autosomal-rezessiven Erbgang, insbesondere mit p47-Phox-Mangel.

Staphylococcus aureus, Aspergillus-Pilze, gramnegative Darmflora und Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) sind die häufigsten Erreger infektiöser Komplikationen bei CGD. Die meisten dieser Mikroben produzieren Katalase. Katalase zerstört das im Prozess der mikrobiellen Aktivität gebildete Wasserstoffperoxid und verhindert so, dass die Neutrophilen freie Radikale zur Abtötung aufnehmen. Gleichzeitig sterben Katalase-negative Mikroorganismen wie Streptokokken in den Neutrophilen von Patienten mit chronischer Granulomatose ab, da sie durch ihre eigenen Stoffwechselprodukte – Wasserstoffperoxid – zerstört werden.

Bei 20 % der Patienten mit chronischer Granulomatose, vor allem Aspergillose, werden Pilzinfektionen festgestellt.

Lungenschädigungen sind die häufigste infektiöse Komplikation, die bei Patienten aller Altersgruppen mit chronischer Granulomatose auftritt. Dazu zählen rezidivierende Lungenentzündungen, Schädigungen der Hiluslymphknoten, Pleuritis, Pleuraempyem und Lungenabszesse, die durch Staphylococcus aureus, Aspergillus sp. und gramnegative Darmbakterien (Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia) verursacht werden.

Der für die Entstehung der Entzündung verantwortliche Erreger kann nicht immer im Auswurf identifiziert werden. Wenn daher radiologische Veränderungen in der Lunge festgestellt werden, wird eine empirische Antibiotikatherapie verordnet, die das oben beschriebene Spektrum an Mikroorganismen abdeckt. Normalerweise ist dies eine Kombination von Aminoglykosiden mit Ceftazidim. Falls die empirische Behandlung nicht anspricht, werden invasivere Diagnosemethoden eingesetzt (Bronchoskopie, Feinnadelbiopsie der Lunge, offene Lungenbiopsie), da beim Nachweis von Mikroorganismen wie beispielsweise Nokardia eine spezifische Antibiotikatherapie erforderlich ist. Zu den wichtigsten Erregern von Lungenkomplikationen bei Patienten mit chronischer Granulomatose gehören Burkholderia cepacia und die verwandten Bakterien B. gladioli, B. mallei, B. pseudomallei und B. pickettii. Diese Bakterien sind bei Patienten mit chronischer Granulomatose ungewöhnlich virulent und zählen zu den Hauptursachen für tödliche Lungenentzündungen. Die meisten Burkholderia-Bakterien sind resistent gegen Caminoglykoside und Ceftazidim. Zudem wachsen Kulturen aus dem Sputum von Burkholderia-infizierten Patienten oft sehr langsam, wodurch sich der Erreger im Körper des Patienten bis zum Auftreten eines endotoxischen Schocks vermehren kann. Kann der Erreger vor der Ausbreitung identifiziert werden, sind hohe Dosen von intravenös verabreichtem Trimethoprim-Sulfamethoxazol wirksam.

Hautabszesse und Lymphadenitis sind die zweithäufigsten infektiösen Komplikationen der chronischen Granulomatose, meist verursacht durch S. aureus und gramnegative Organismen, darunter B. cepatia und Serratia morcescens. Diese Infektionen erfordern eine längere Antibiotikatherapie und oft eine Drainage zur vollständigen Heilung.

Leber- und subdiaphragmatische Abszesse sind ebenfalls eine häufige Komplikation der chronischen Granulomatose, die meist durch S. aureus verursacht wird. Die Patienten leiden in der Regel unter Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit. Schmerzen treten in der Regel nicht auf, auch nicht bei Palpation des betroffenen Organs, und die Leberwerte zeigen sich oft in unverändertem Labor. Auch diese Erkrankungen sprechen auf eine langfristige, massive antibakterielle Therapie an; in seltenen Fällen ist eine Operation indiziert.

Die schwerwiegendste infektiöse Komplikation der chronischen Granulomatose ist die Aspergillose. Protokolle zur Behandlung von Aspergillose bei chronischer Granulomatose umfassen die langfristige Anwendung von Amphotericin B und, wenn möglich, die Entfernung des Aspergilloms. Eine chirurgische Behandlung wird jedoch nicht immer angewendet, da die Lokalisation der Läsion in Lunge, Wirbelkörper, Rippen und Gehirn diese Methode ausschließt. Daher ist die Hauptmethode zur Behandlung von Aspergillose bei Patienten mit chronischer Granulomatose eine langfristige (4-6 Monate) konservative Therapie mit Amphotericin B in einer Dosis von 1,5 mg/kg Patientengewicht und dessen Kombination mit Griazol-Antimykotika (Itraconazol, Voriconazol). Darüber hinaus ist es wichtig, die Quelle der Aspergillose im Umfeld des Patienten zu ermitteln und, wenn möglich, zu beseitigen, da so das Risiko einer erneuten Infektion verringert werden kann.

Osteomyelitis und pararektale Abszesse sind ebenfalls typisch für Patienten mit chronischer Granulomatose und erfordern wie andere infektiöse Komplikationen eine langfristige, intensive antibakterielle und antimykotische Therapie.

Zu den Schleimhautläsionen zählen ulzerative Stomatitis, Gingivitis, persistierende Rhinitis und Konjunktivitis. Enteritis und Colitis, die bei Patienten mit chronischer Granulomatose häufig auftreten, können schwer von Morbus Crohn zu unterscheiden sein. Ament und Ochs (1973) beschrieben auch perianale Fisteln, Vitamin-B12-Malabsorption und Steatorrhoe. Bei den meisten dieser Patienten wurden Histiozyten in rektalen und jejunalen Schleimhautbiopsien gefunden.

Neben infektiösen Komplikationen wurden bei einigen Patienten mit chronischer Granulomatose auch Autoimmunerkrankungen beschrieben. Systemischer und diskoider Lupus wurden sowohl bei Patienten mit X-chromosomalem als auch autosomal-rezessivem Verlauf der Erkrankung beschrieben. Juvenile rheumatoide Arthritis mit positivem Rheumafaktor wurde bei einem Mädchen mit p47-Mangel beschrieben.

Patienten mit chronischer Granulomatose sind in der Regel kleiner als ihre Eltern oder normale Geschwister. Die Verzögerung der körperlichen Entwicklung bei diesen Patienten kann auf schwere chronische Infektionen (mit zunehmender Wachstumsrate während der asymptomatischen Phase der Erkrankung) oder eine gastrointestinale Beeinträchtigung aufgrund von Nährstoffmangel zurückzuführen sein. Sie kann auch ein genetisches Merkmal der Erkrankung sein und einen Membrandefekt nicht nur in hämatopoetischen Zellen, sondern auch in anderen Zellen von Patienten mit chronischer Granulomatose widerspiegeln.

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