Cornelia-de-Lange-Syndrom

Es handelt sich um eine seltene angeborene Erkrankung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Kind mit sofort erkennbaren, mehrfachen Abweichungen von der Norm geboren wird. Anschließend zeigt das Kind auch Anzeichen einer geistigen Behinderung.

Der erste, der das Syndrom als eigenständige Krankheit beschrieb, war der deutsche Arzt W. Brachman zu Beginn des 20. Jahrhunderts. Etwas später behandelte eine niederländische Kinderärztin, Cornelia de Lange (de Lange), zwei kleine Patienten, die an dieser Krankheit litten, und beschrieb sie anhand von Beobachtungen ausführlich. Diese Pathologie kann auch als Brachman-de-Lange-Syndrom oder degenerativer Nanismus (Zwergwuchs) vom Typ "Amsterdam" bezeichnet werden, da drei Kinder mit dieser Diagnose in der niederländischen Hauptstadt lebten.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Epidemiologie des Cornelia-de-Lange-Syndroms: Es ist selten, Neugeborene mit einer solchen Pathologie treten bei etwa einem von 10.000 bis 30.000 Geburten auf, andere Quellen nennen sogar noch niedrigere Raten - einen Fall von 100.000. Insgesamt sind derzeit in verschiedenen Ländern mehr als 400 Fälle dieser Krankheit bekannt, Jungen und Mädchen sind darunter ungefähr gleich stark betroffen.

[ 3 ], [ 4 ]

Ursachen Cornelia-de-Lange-Syndrom

Die Ätiologie und Pathogenese dieses Syndroms sind noch nicht geklärt und werden derzeit untersucht. Es gibt Hinweise darauf, dass die Krankheit erblich bedingt ist und durch verschiedene genetische Anomalien verursacht werden könnte, obwohl das für intrauterine Entwicklungsstörungen verantwortliche Gen und die Art seiner Übertragung noch nicht geklärt sind (es wurde eine Hypothese über Mutationen im BIPBL-Gen (HSA 5p13.1), das für Delangin kodiert, aufgestellt).

Mutationen in Genen, die für zwei weitere Proteine kodieren, die an der Schwesterchromatidkohäsion beteiligt sind, SMC1A und SMC3, wurden bei 5 % bzw. 1 % der Patienten mit Cornelia-de-Lange-Syndrom festgestellt.

Die Analyse von Krankheitsproben legt nahe, dass die Vererbung des mutierten Gens in diesem Fall nicht durch seine primitive Übertragung gekennzeichnet ist. Es ist wahrscheinlich, dass im Laufe der Zeit verbesserte zytogenetische Forschung in der Lage sein wird, Pathologien auf chromosomaler Ebene zu identifizieren.

Bei den meisten untersuchten Fällen des Cornelia-de-Lange-Syndroms handelt es sich um Einzelfälle, und im Allgemeinen wurden bei den Patienten keine Veränderungen im Chromosomensatz festgestellt, obwohl gelegentlich Anomalien festgestellt wurden – am häufigsten kam eine fragmentarische Trisomie des langen Arms von Chromosom 3 und Chromosom 1 vor, und Chromosom 9 hatte eine Ringform.

Es sind auch Fälle bekannt, in denen die Krankheit bei Mitgliedern derselben Familie auftritt. Die Analyse dieser Fälle lässt auf eine autosomal-rezessive Vererbung des Gens schließen, das diese Krankheit hervorruft.

Bei den Manifestationen des Syndroms bei Mitgliedern derselben Familie kommt es jedoch nicht zu einer vollständigen oder teilweisen Unterentwicklung der Gliedmaßen, wie in Einzelfällen. Auf dieser Grundlage wurde eine Hypothese über Unterschiede in den Ursachen familiärer und isolierter Fälle des Cornelia-de-Lange-Syndroms aufgestellt.

Der Einfluss des väterlichen Alters auf die Häufigkeit, ein Kind mit dieser Erkrankung zu bekommen, ist mehr als umstritten, so dass noch unklar ist, ob dieses Syndrom durch einzelne autosomal-dominante Genotyptransformationen verursacht werden kann.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren zählt eine familiäre Vorbelastung mit diesem Syndrom, da in diesem Fall (sofern die Annahme einer rezessiven Vererbung zutrifft) die Wahrscheinlichkeit, dass das nächste Kind die Krankheit entwickelt, bei 25 % liegt. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Situation in einzelnen Episoden wiederholt, liegt bei fehlenden Chromosomenmutationen bei den Eltern bei theoretisch 2 %.

Es wird angenommen, dass Chromosomentransformationen als Folge schwerer Infektionen und Vergiftungen der werdenden Mutter in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten, Nebenwirkungen von Chemotherapeutika und einigen physiotherapeutischen Verfahren auftreten. Genmutationen können durch endokrine Erkrankungen der Mutter, Strahlung, das fortgeschrittene Alter des Kindesvaters oder das Alter der Mutter über 35 Jahre sowie die Blutsverwandtschaft von Mutter und Vater begünstigt werden.

[ 8 ]

Symptome Cornelia-de-Lange-Syndrom

Charakteristisch für die Erkrankung sind zahlreiche Entwicklungsstörungen, die in der Regel erkennbar sind, manchmal jedoch nur durch diagnostische Verfahren erkannt werden.

Die Hauptsymptome des Cornelia-de-Lange-Syndroms sind:

• „bizarres Gesicht“ – dichtes Kopfhaar für ein Neugeborenes, verbundene Augenbrauen und lange, geschwungene Wimpern, deformierte Ohren und eine kleine Nase mit vorne offenen Nasenlöchern, der Abstand von der Oberlippe bis zur Nasenspitze ist ungewöhnlich groß, ein dünner roter Rand der Oberlippe, die Lippenwinkel sind abgesenkt;
• Mikrozephalie des Gehirns;
• Brachyzephalie – eine Verringerung der Schädelhöhe bei gleichzeitiger Vergrößerung seiner horizontalen Größe;
• Pathologien der Mundhöhle und des Nasopharynx – Choananatresie, gewölbter Gaumen mit Spalte, Störungen beim Durchbruch der Milchzähne.
• Sehstörungen – Strabismus, Anomalien der Linsen-, Hornhaut- und Augenform, Myopie, Sehnervenatrophie;
• verkürzte Gliedmaßen, Ektrodaktylie, Oligodaktylie und andere Gliedmaßenanomalien;
• marmoriertes Leder;
• Anomalien der Brustwarzen und Genitalien;
• hyperbehaarter Körper;
• episodische Krampfbereitschaft, Hypotonie, Hypertonie der Muskeln;
• Kleinwuchs;
• geistige Behinderung in unterschiedlichem Ausmaß – von geringfügigen Abweichungen von der Norm (selten) bis hin zu Oligophrenie und in den meisten Fällen Schwachsinn.

Die ersten Anzeichen der Krankheit sind bei Neugeborenen sichtbar. Neben äußeren Merkmalen ist das niedrige Geburtsgewicht des Kindes bemerkenswert – es beträgt zwei Drittel des Gewichts eines gesunden Kindes, das in einem ähnlichen Stadium der Schwangerschaft geboren wurde. Neugeborene haben Probleme beim Füttern und Atmen. Aufgrund der spezifischen Struktur des Nasopharynx leiden sie bereits in jungen Jahren häufig an infektiösen und entzündlichen Erkrankungen der Atemwege.

Bei Autopsien verstorbener Patienten werden verschiedene Hirndefekte festgestellt (Unterentwicklung des Gyrus frontalis inferior, Vergrößerung der Ventrikel, Dysplasie und Hypoplasie der Gyri), histologisch zeigt sich häufig eine ausgeprägte Querstreifung der Neuronen in der äußeren Körnerschicht der Großhirnrinde und eine Störung der Topographie der Kleinhirnneuronen.

In mehr als der Hälfte aller Fälle geht der Amsterdamer Zwergwuchs mit Defekten in der Struktur des Herzens (aortopulmonales Fenster, offenes Septum zwischen Vorhöfen und Herzkammern, oft in Kombination mit Gefäßerkrankungen, Fallot-Tetralogie), Defekten in der Struktur des Gastrointestinaltrakts (hauptsächlich Darmrotationsstörungen), des Urogenitalsystems (zystische Nierenbildungen, einzelne und multiple, manchmal Hufeisennieren und hydronephrotische Veränderungen, Kryptorchismus, Uterus bicornis) einher.

Diese Erkrankung, die durch zahlreiche Entwicklungsstörungen gekennzeichnet ist, ist im Wesentlichen eine bislang unbekannte genetische Anomalie, die bereits während der Embryonalentwicklung beginnt. Der durch den pathogenen Faktor ausgelöste Prozess setzt sich nach der Geburt des Kindes fort und verschlimmert sich. Die Krankheitsstadien gehen mit biochemischen Pathologien der Gehirnneuronen in allen Phasen der Körperreifung einher. Solche Läsionen gehen mit geistiger Behinderung einher, und die vielfältigen Verhaltens- und äußeren Abweichungen des Patienten deuten in der intrauterinen Phase noch nicht auf das Ende des Prozesses hin.

[ 9 ]

Formen

Die moderne Psychiatrie klassifiziert die folgenden Typen dieses Syndroms:

• Klassisch (erste), wenn alle Symptome deutlich erkennbar sind: spezifisches Erscheinungsbild, mehrere Entwicklungsstörungen, auffällige geistige Behinderung.
• Der gelöschte Typ (zweiter), bei dem die gleichen Defekte im Gesicht und am Körper vorhanden sind, jedoch keine mit dem Leben unvereinbaren Anomalien der inneren Organe vorliegen und motorische, geistige und intellektuelle Beeinträchtigungen schwach ausgeprägt sind.

Nach Beobachtungen der Eltern bitten Kinder mit dieser Krankheit in keinem Alter darum, auf die Toilette zu gehen, neigen zu Reizbarkeit und begehen ständig sinnlose Handlungen, die für gesunde Kinder nicht typisch sind: Sie zerreißen oder essen Papier, zerbrechen alles, was ihnen ins Auge fällt, und bewegen sich im Kreis. Das bringt ihnen Frieden.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Komplikationen und Konsequenzen

Die Folgen und Komplikationen des De-Lange-Syndroms sind ungünstig, die Betroffenen sind stark von anderen abhängig, können ohne ständige Hilfe nicht selbstständig leben und in klassischen Fällen kann es bereits im Säuglingsalter zu Todesfällen aufgrund einer Pathologie der Entwicklung der inneren Organe kommen.

[ 13 ]

Diagnose Cornelia-de-Lange-Syndrom

Beim derzeitigen Stand der Diagnostikentwicklung ist es unmöglich, das Vorhandensein dieser Pathologie im Embryo nachzuweisen. Ein Risikofaktor für die Entwicklung des Syndroms ist das Fehlen von Plasmaprotein A (PAPP-A) im Serum einer schwangeren Frau, das während der Schwangerschaft normalerweise in großen Mengen produziert wird. Es ist jedoch unmöglich, das Vorhandensein der Krankheit im Embryo allein anhand der Ergebnisse dieses Tests genau zu diagnostizieren, da bei 5 % der normalen Schwangerschaften ein falsch positives Ergebnis beobachtet wird und Chromosomenanomalien beim Fötus nur in 2–3 % der Fälle mit verringerten Spiegeln dieses Proteins nachgewiesen werden.

Der Amsterdamer Zwergwuchs wird bei Neugeborenen durch charakteristische äußere Anzeichen festgestellt.

Zahlreiche lebensunvereinbare Defekte und Anomalien müssen rechtzeitig diagnostiziert werden, um den lebensrettenden chirurgischen Eingriff durchführen zu können.

Zur instrumentellen Diagnostik werden Magnetresonanztomographie, Ultraschall- und Röntgenuntersuchung, Rhinoskopie und bei Bedarf weitere moderne diagnostische Verfahren eingesetzt.

Der Patient wird sowohl klinischen als auch zytogenetischen Standardtests unterzogen.

Die Diagnostik erfolgt in zwei Schritten: der klinischen Untersuchung des Zustands des Neugeborenen entsprechend modernen Methoden und der Differentialdiagnostik einer spezifischen genetischen Pathologie. Sie basiert auf der Differenzierung solcher Läsionen mit den typischsten symptomatischen Manifestationen bei diesem Syndrom.

Die Diagnose des De-Lange-Syndroms ist manchmal umstritten, da es Kinder mit geistiger Behinderung und einer geringen Anzahl von Defekten gibt – Anzeichen dieser Krankheit. Da es keine eindeutige biologische Möglichkeit zur Bestätigung der Diagnose gibt, ist es unmöglich, mit Sicherheit festzustellen, ob diese Episoden mit diesem Syndrom zusammenhängen.

[ 14 ]

Behandlung Cornelia-de-Lange-Syndrom

Es gibt keine spezifischen Behandlungsmethoden für diese Erkrankung. Säuglinge werden bei Bedarf operiert, um lebensunvereinbare Entwicklungsstörungen zu korrigieren.

Für den Rest des Lebens werden je nach Symptomen Behandlungsmaßnahmen verordnet – Physiotherapie, Psychotherapie, Massage, Tragen einer Brille usw. Medikamentöse Behandlung – Nootropika, Anabolika, Vitamine, Antikonvulsiva und Beruhigungsmittel.

Verhütung

Einem Syndrom, dessen Ursachen nicht genau geklärt sind, lässt sich nur schwer vorbeugen.

Unter Berücksichtigung der bekannten Quellen von Genmutationen können jedoch folgende vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden:

• Verhinderung der Zeugung von Kindern von Mutter und Vater, die Blutsverwandte sind;
• im Falle einer möglichen späten Mutterschaft und Vaterschaft sorgfältig untersucht werden;
• Schwangere Frauen sollten insbesondere im ersten Trimester Virusinfektionen vermeiden und im Falle einer Infektion eine medikamentöse Therapie nur nach ärztlicher Verordnung durchführen.

Frauen und Männer mit einer familiären Belastung mit dem Cornelia-de-Lange-Syndrom sollten unbedingt eine medizinisch-genetische Beratung in Anspruch nehmen. Während der Schwangerschaft sollten Frauen unbedingt auf das Vorhandensein von Plasmaprotein A getestet werden.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Prognose

Die Lebenserwartung von Menschen mit dieser Krankheit hängt von vielen Faktoren ab. Die wichtigsten sind der Schweregrad der Defekte an lebenswichtigen Organen, ihre frühzeitige Diagnose und die Qualität der chirurgischen Eingriffe zu ihrer Beseitigung.

Bei lebensunvereinbaren Entwicklungsstörungen stirbt das Kind in der ersten Lebenswoche. Sind die Anomalien unbedeutend oder werden sie rechtzeitig operativ behoben, kann ein Patient mit Cornelia-de-Lange-Syndrom recht lange leben. Die Prognose wird durch die mangelnde Resistenz des Körpers von Patienten mit diesem Syndrom gegen für den Normalbürger ungefährliche Infektionen, wie beispielsweise Virusinfektionen, erschwert, die ebenfalls zum frühen Tod dieser Patienten führen.

Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt etwa 12–13 Jahre; einigen Quellen zufolge erreichten Patienten mit einer latenten Form der Krankheit oder erfolgreichen Operationen zur Korrektur von Entwicklungsstörungen manchmal ihr fünftes oder sechstes Lebensjahrzehnt.

[ 18 ]