Synthese, Sekretion und Metabolismus von Schilddrüsenhormonen

Der Vorläufer von T4 _und T3 _ist die Aminosäure L-Tyrosin. Die Addition von Jod an den Phenolring von Tyrosin führt zur Bildung von Mono- oder Dijodtyrosinen. Fügt man über eine Etherbindung einen zweiten Phenolring an Tyrosin an, entsteht Thyronin. An jedem der beiden oder beiden Phenolringe von Thyronin können in Metaposition zum Aminosäurerest ein oder zwei Jodatome gebunden sein. T4 ist 3,5,3',5'-Tetrajodthyronin und T3 _ist 3,5,3'-Trijodthyronin, d. h. es enthält ein Jodatom weniger im „äußeren“ (aminosäurefreien) Ring. Wird ein Jodatom vom „inneren“ Ring entfernt, wandelt sich T4 _in 3,3',5'-Trijodthyronin oder in reverses T3 ₍ pT3 ₎ um. Dijodthyronin kann in drei Formen vorliegen (3',5'- _T2, 3,5-T2 _oder 3,3'-T2 ₎. Bei der Abspaltung der Aminogruppe von T4 _bzw. T3 _entstehen Tetrajod- bzw. Trijodthyroninsäure. Die hohe Flexibilität der räumlichen Struktur des Schilddrüsenhormonmoleküls, bedingt durch die Rotation der beiden Thyroninringe relativ zum Alaninteil, spielt eine bedeutende Rolle bei der Wechselwirkung dieser Hormone mit Bindungsproteinen im Blutplasma und zellulären Rezeptoren.

Die wichtigste natürliche Jodquelle sind Meeresfrüchte. Der tägliche Mindestbedarf an Jod (in Jodid) beträgt für den Menschen etwa 80 µg. In manchen Regionen, wo Jodsalz zur Vorbeugung eingesetzt wird, kann der Jodverbrauch jedoch bis zu 500 µg/Tag betragen. Der Jodgehalt wird nicht nur durch die aus dem Magen-Darm-Trakt stammende Menge bestimmt, sondern auch durch die „Leckage“ aus der Schilddrüse (normalerweise etwa 100 µg/Tag) sowie durch die periphere Dejodierung von Jodthyroninen.

Die Schilddrüse besitzt die Fähigkeit, Jod aus Blutplasma anzureichern. Andere Gewebe, wie die Magenschleimhaut und die Speicheldrüsen, besitzen eine ähnliche Fähigkeit. Der Jodtransport in das Follikelepithel ist energieabhängig, sättigbar und erfolgt in Verbindung mit dem Rücktransport von Natrium durch die membranständige Natrium-Kalium-Adenosintriphosphatase (ATPase). Das Jodtransportsystem ist nicht streng spezifisch und bewirkt die Freisetzung einer Reihe weiterer Anionen (Perchlorat, Pertechnetat und Thiocyanat) in die Zelle, die die Jodakkumulation in der Schilddrüse kompetitiv hemmen.

Wie bereits erwähnt, ist Thyronin neben Jod ein Bestandteil der Schilddrüsenhormone. Es wird in den Tiefen des Proteinmoleküls Thyreoglobulin gebildet. Seine Synthese erfolgt in den Schilddrüsenzellen. Thyreoglobulin macht 75 % des gesamten enthaltenen Proteins und 50 % des zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Schilddrüse synthetisierten Proteins aus.

In die Zelle gelangendes Iodid wird oxidiert und kovalent an Tyrosinreste im Thyreoglobulinmolekül gebunden. Sowohl die Oxidation als auch die Iodierung der Tyrosinreste werden durch die in der Zelle vorhandene Peroxidase katalysiert. Obwohl die aktive Form des Iods, die das Protein iodiert, nicht genau bekannt ist, muss vor einer solchen Iodierung (d. h. dem Prozess der Iodorganifizierung) Wasserstoffperoxid gebildet werden. Aller Wahrscheinlichkeit nach wird es durch NADH-Cytochrom-B- oder NADP-H-Cytochrom-C-Reduktase produziert. Sowohl Tyrosin- als auch Monoiodtyrosinreste im Thyreoglobulinmolekül werden iodiert. Dieser Prozess wird durch die Beschaffenheit benachbarter Aminosäuren sowie die Tertiärkonformation des Thyreoglobulins beeinflusst. Peroxidase ist ein membrangebundener Enzymkomplex, dessen prosthetische Gruppe durch Häm gebildet wird. Die Hämatingruppe ist für die Aktivität des Enzyms unbedingt erforderlich.

Die Iodierung von Aminosäuren geht ihrer Kondensation, also der Bildung von Thyroninstrukturen, voraus. Letztere Reaktion erfordert Sauerstoff und kann durch die intermediäre Bildung eines aktiven Metaboliten von Iodtyrosin, wie z. B. Brenztraubensäure, erfolgen, der sich dann an den Iodtyrosylrest im Thyreoglobulin bindet. Unabhängig vom genauen Kondensationsmechanismus wird auch diese Reaktion durch Schilddrüsenperoxidase katalysiert.

Das Molekulargewicht von reifem Thyreoglobulin beträgt 660.000 Dalton (Sedimentationskoeffizient: 19). Es weist offenbar eine einzigartige Tertiärstruktur auf, die die Kondensation von Iodtyrosylresten erleichtert. Tatsächlich unterscheidet sich der Tyrosingehalt dieses Proteins kaum von dem anderer Proteine, und die Iodierung von Tyrosylresten kann in jedem von ihnen auftreten. Die Kondensationsreaktion verläuft jedoch wahrscheinlich nur in Thyreoglobulin mit ausreichend hoher Effizienz.

Der Gehalt an Jodaminosäuren im nativen Thyreoglobulin hängt von der Jodverfügbarkeit ab. Normalerweise enthält Thyreoglobulin 0,5 % Jod in Form von 6 Monojodtyrosin (MIT), 4 Dijodtyrosin (DIT), 2 T4- _und 0,2 T3-Resten pro Proteinmolekül. Reverses T3 _und Dijodthyronine sind in sehr geringen Mengen vorhanden. Bei Jodmangel geraten diese Verhältnisse jedoch durcheinander: Die Verhältnisse MIT/DIT und T3 _/ T4 _steigen an, was als aktive Anpassung der Hormonbildung in der Schilddrüse an den Jodmangel gilt, da T3 _{im Vergleich zuT4} eine höhere Stoffwechselaktivität aufweist.

Der gesamte Prozess der Thyreoglobulinsynthese in der Follikelzelle der Schilddrüse verläuft in eine Richtung: von der Basalmembran zur apikalen Membran und dann in den Kolloidraum. Die Bildung freier Schilddrüsenhormone und ihr Eintritt ins Blut setzt einen umgekehrten Prozess voraus. Dieser besteht aus mehreren Phasen. Zunächst wird das im Kolloid enthaltene Thyreoglobulin von den Fortsätzen der Mikrovilli der apikalen Membran eingefangen und bildet Pinozytosevesikel. Sie wandern in das Zytoplasma der Follikelzelle und werden dort als kolloidale Tröpfchen bezeichnet. Sie verschmelzen wiederum mit Mikrosomen zu Phagolysosomen und wandern als Teil dieser zur Basalzellmembran. Während dieses Prozesses findet eine Thyreoglobulinproteolyse statt, bei der T4 und T3 gebildet werden _. Letztere diffundieren aus der Follikelzelle ins Blut. In der Zelle selbst findet auch eine teilweise Deiodierung von T4 _unterBildung von T3 _statt. Ein Teil der Jodtyrosine, Jod und eine geringe Menge Thyreoglobulin gelangen ebenfalls ins Blut. Letzterer Umstand ist von großer Bedeutung für das Verständnis der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, die durch das Vorhandensein von Antikörpern gegen Thyreoglobulin im Blut gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zu früheren Vorstellungen, wonach die Bildung solcher Autoantikörper mit einer Schädigung des Schilddrüsengewebes und dem Eintritt von Thyreoglobulin ins Blut verbunden war, wurde nun nachgewiesen, dass Thyreoglobulin dort normal eindringt.

Bei der intrazellulären Proteolyse von Thyreoglobulin gelangen nicht nur Iodthyronine, sondern auch die im Protein in großen Mengen enthaltenen Iodtyrosine in das Zytoplasma der Follikelzelle. Im Gegensatz zu T4 _und T3 werden sie _jedoch durch ein in der mikrosomalen Fraktion vorhandenes Enzym rasch deiodiert, wobei Iodid entsteht. Letzteres wird größtenteils in der Schilddrüse wiederverwertet, ein Teil verlässt die Zelle jedoch dennoch ins Blut. Die Deiodierung von Iodtyrosinen liefert 2-3 mal mehr Iodid für die Neusynthese von Schilddrüsenhormonen als der Transport dieses Anions vom Blutplasma zur Schilddrüse und spielt daher eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Iodtyroninsynthese.

_{Die Schilddrüse produziert} täglich etwa 80–100 µg T4. Die Halbwertszeit dieser Verbindung im Blut beträgt 6–7 Tage. Täglich werden etwa 10 % des abgesonderten T4 im Körper abgebaut _. Die Abbaurate hängt, wie bei T3 _{, von der Bindung an Serum- und Gewebeproteine ab. Unter normalen Bedingungensind} mehr als 99,95 % des im Blut vorhandenen T4 und mehr als 99,5 % des T3 an Plasmaproteine gebunden. Letztere wirken als Puffer für den Spiegel freier Schilddrüsenhormone und dienen gleichzeitig als deren Speicher. Die Verteilung von T4 _und T3 _auf die verschiedenen Bindungsproteine wird durch den pH-Wert und die Ionenzusammensetzung des Plasmas beeinflusst. Im Plasma _sind etwa 80 % des T4 mit Thyroxin-bindendem Globulin (TBG), 15 % mit Thyroxin-bindendem Präalbumin (TBPA) und der Rest mit Serumalbumin komplexiert. TSH bindet 90 % von T3 _und TSPA 5 % dieses Hormons. Es ist allgemein anerkannt, dass nur der winzige Anteil der Schilddrüsenhormone, der nicht an Proteine gebunden ist und durch die Zellmembran diffundieren kann, metabolisch aktiv ist. In absoluten Zahlen beträgt die Menge an freiem T4 _im Serum etwa 2 ng% und die von T3 _0,2 ng%. In jüngster Zeit wurden jedoch zahlreiche Daten zur möglichen metabolischen Aktivität des mit TSPA assoziierten Teils der Schilddrüsenhormone erhoben. Möglicherweise ist TSPA ein notwendiger Mediator bei der Übertragung des Hormonsignals vom Blut an die Zellen.

TSH hat ein Molekulargewicht von 63.000 Dalton und ist ein in der Leber synthetisiertes Glykoprotein. Seine Affinität zu T4 _ist etwa zehnmal höher als zu T3 _. Die Kohlenhydratkomponente von TSH ist Sialinsäure und spielt eine bedeutende Rolle bei der Hormonkomplexierung. Die TSH-Produktion in der Leber wird durch Östrogene stimuliert und durch Androgene und hohe Dosen von Glukokortikoiden gehemmt. Darüber hinaus gibt es angeborene Anomalien in der Produktion dieses Proteins, die die Gesamtkonzentration der Schilddrüsenhormone im Blutserum beeinflussen können.

Das Molekulargewicht von TSPA beträgt 55.000 Dalton. Die vollständige Primärstruktur dieses Proteins wurde inzwischen bestimmt. Seine räumliche Konfiguration bedingt die Existenz eines Kanals, der durch die Mitte des Moleküls verläuft und in dem sich zwei identische Bindungsstellen befinden. Die Komplexierung von T4 _mit einer von ihnen verringert die Affinität der zweiten zum Hormon drastisch. Wie TSH hat TSPA eine viel höhere Affinität zu T4 _als zu T3 _. Interessanterweise können andere Stellen von TSPA ein kleines Protein (21.000) binden, das spezifisch mit Vitamin A interagiert. Die Bindung dieses Proteins stabilisiert den TSPA-Komplex mit T4 _. Es ist wichtig zu beachten, dass schwere nicht-schilddrüsenbedingte Erkrankungen sowie Hunger mit einem schnellen und signifikanten Abfall des TSPA-Spiegels im Serum einhergehen.

Serumalbumin hat von den aufgeführten Proteinen die geringste Affinität zu Schilddrüsenhormonen. Da Albumin normalerweise nicht mehr als 5 % der im Serum vorhandenen Schilddrüsenhormone bindet, haben Veränderungen seines Spiegels nur einen sehr geringen Einfluss auf deren Konzentration.

Wie bereits erwähnt, verhindert die Kombination von Hormonen mit Serumproteinen nicht nur die biologischen Wirkungen von T3 _und T4 _, sondern verlangsamt auch erheblich deren Abbaurate. Bis zu 80 % T4 _werden durch Monodeiodierung metabolisiert. Im Falle der Abspaltung eines Jodatoms in Position 5 entsteht T3, das eine viel größere biologische Aktivität besitzt; wenn Jod in Position 5 abgespalten wird, entsteht pT3 _, dessen biologische Aktivität äußerst unbedeutend ist. Die Monodeiodierung von T4 _in der einen oder anderen Position ist kein zufälliger Prozess, sondern wird durch eine Reihe von Faktoren reguliert. Normalerweise erfolgt die Deiodierung in beiden Positionen jedoch mit gleicher Geschwindigkeit. Geringe Mengen T4 _werden desaminiert und decarboxyliert unter Bildung von Tetrajodthyroessigsäure sowie mit Schwefel- und Glucuronsäure (in der Leber) konjugiert, woraufhin die Konjugate mit der Galle ausgeschieden werden.

Die Monodeiodierung von T4 _außerhalb der Schilddrüse ist die Hauptquelle von T3 _im Körper. Dieser Prozess liefert fast 80 % der 20–30 µg T3, _die pro Tag gebildet werden. Somit beträgt die T3-Sekretion _der Schilddrüse nicht mehr als 20 % ihres Tagesbedarfs. Die extrathyroidale Bildung von T3 aus T4 _wird durch T4-5'-Deiodinase katalysiert _. Das Enzym ist in Zellmikrosomen lokalisiert und benötigt reduzierte Sulfhydrylgruppen als Cofaktor. Man nimmt an, dass die Hauptumwandlung von T4 _in T3 in den Geweben von Leber und Nieren stattfindet. T3 _ist weniger an Serumproteine gebunden als T4 _und wird daher schneller abgebaut. Seine Halbwertszeit im Blut beträgt etwa 30 Stunden. Es wird hauptsächlich in 3,3'-T2 _und 3,5-T2 _umgewandelt; Es werden auch geringe Mengen Triiodthyroessigsäure und Triiodthyropropionsäure sowie Konjugate mit Schwefelsäure und Glucuronsäure gebildet. Alle diese Verbindungen sind nahezu biologisch unwirksam. Die verschiedenen Diiodthyronine werden anschließend in Monoiodthyronine und schließlich in freies Thyronin umgewandelt, das im Urin nachgewiesen wird.

Die Konzentration verschiedener Jodthyronine im Serum eines gesunden Menschen beträgt in μg%: T4 _– 5–11; ng%: T3 _– 75–200, Tetrajodthyroessigsäure – 100–150, pT3 _– 20–60, 3,3'-T2 _– 4–20, 3,5-T2 _– 2–10, Trijodthyroessigsäure – 5–15, 3',5'-T2 _– 2–10, 3-T – 2,5.