Tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten: Behandlung

Die Behandlung einer tiefen Venenthrombose der unteren Extremitäten zielt in erster Linie auf die Vorbeugung einer Lungenembolie und in zweiter Linie auf die Linderung der Symptome, die Vorbeugung einer chronischen Veneninsuffizienz und eines postthrombotischen Syndroms. Die Behandlung einer tiefen Venenthrombose der unteren und oberen Extremitäten ist im Allgemeinen gleich.

Alle Patienten erhalten Antikoagulanzien, zunächst injizierbares Heparin (unfraktioniert oder niedermolekular), dann Warfarin (in den ersten 24–48 Stunden). Eine unzureichende Antikoagulanzientherapie in den ersten 24 Stunden kann das Risiko einer Lungenembolie erhöhen. Eine akute tiefe Venenthrombose kann ambulant behandelt werden, wenn kein Verdacht auf eine Lungenembolie besteht, die Symptome stark ausgeprägt sind (in diesem Fall sind parenterale Analgetika angezeigt), andere Nuancen, die eine sichere ambulante Behandlung verhindern, und bestimmte spezifische Faktoren (z. B. Funktionsstörungen, sozioökonomischer Aspekt) vorliegen. Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören Schmerzlinderung mit Analgetika (außer Aspirin und NSAR aufgrund ihrer thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften) und das Hochlagern der Beine während der Ruhephasen (mit einem Kissen oder einer anderen weichen Unterlage unter den Beinen, um eine Kompression der Venen zu vermeiden). Eine Einschränkung der körperlichen Aktivität ist nicht angezeigt, da es keine Hinweise darauf gibt, dass frühe Aktivität das Risiko einer Thrombusdislokation und Lungenembolie erhöht.

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Antikoagulanzien

Niedermolekulare Heparine (z. B. Enoxaparin-Natrium, Dalteparin-Natrium, Reviparin, Tinzaparin) sind die erste Wahl, da sie ambulant verabreicht werden können. NMH sind ebenso wirksam wie unfraktioniertes Heparin (UFH) bei der Risikoreduktion von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen, Thrombusdissemination und Tod durch Lungenembolie. Wie UFH verstärken NMH die Aktivität von Antithrombin III (das Gerinnungsfaktor-Proteasen hemmt), was zur Inaktivierung von Gerinnungsfaktor Xa und (in geringerem Maße) Na führt. NMH besitzen zudem einige Antithrombin-III-vermittelte entzündungshemmende Eigenschaften, die die Thrombusbildung und die Abheilung von Symptomen und Entzündungen fördern.

NMH wird subkutan in einer Standarddosis verabreicht, die vom Körpergewicht abhängt (z. B. Enoxaparin-Natrium 1,5 mg/kg subkutan einmal täglich oder 1 mg/kg subkutan alle 2 Stunden bis zu einer Maximaldosis von 200 mg pro Tag oder Dalteparin-Natrium 200 E/kg subkutan einmal täglich). Bei adipösen Patienten können höhere Dosen erforderlich sein, bei Kachexie können niedrigere Dosen erforderlich sein. UFH ist bei Patienten mit Nierenversagen wirksamer. Eine Überwachung des Gerinnungssystems ist nicht erforderlich, da NMH die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) nicht signifikant verlängern, die Reaktionen vorhersehbar sind und es keine zuverlässigen Zusammenhänge zwischen einer Überdosierung mit NMH und Blutungen gibt. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die volle gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin erreicht ist. Allerdings deuten frühere Erfahrungen darauf hin, dass NMH zur Langzeitbehandlung tiefer Venenthrombosen bei Hochrisikopatienten wirksam ist. Daher kann NMH in manchen Fällen eine akzeptable Alternative zu Warfarin darstellen, obwohl Warfarin aufgrund seiner geringen Kosten und der einfachen Verabreichung wahrscheinlich das Medikament der Wahl sein wird.

Bei stationären Patienten und Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin-Clearance 10-50 ml/min) kann UFH anstelle von LMWH verschrieben werden, da UFH nicht über die Nieren ausgeschieden wird. UFH wird als Bolus oder Infusion verschrieben (siehe Tabelle 50-3 auf S. 419), um eine ausreichende Hypokoagulation zu erreichen, die als 1,5- bis 2,5-facher Anstieg der APTT im Vergleich zu den Referenzwerten (oder der Mindestserummenge an Heparin von 0,2-0,4 U/ml, bestimmt durch den Protaminsulfat-Titrationstest) definiert ist. 3,5.000 bis 5.000 U UFH subkutan alle 8-12 Stunden können die parenterale Gabe von UFH ersetzen und so die motorische Aktivität des Patienten steigern. Die Dosis kann auf Grundlage der vor der Verabreichung des Arzneimittels bestimmten APTT ausgewählt werden. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis bei der Einnahme von Warfarin eine ausreichende Hypokoagulation erreicht ist.

Zu den Komplikationen der Heparintherapie zählen Blutungen, Thrombozytopenie (manchmal bei NMH), Urtikaria und seltener Thrombosen und Anaphylaxie. Die langfristige Anwendung von UFH verursacht Hypokaliämie, erhöhte Leberwerte und Osteoporose. Gelegentlich verursacht subkutan verabreichtes UFH Hautnekrosen. Stationäre und möglicherweise auch ambulante Patienten sollten auf Blutungen untersucht werden (Blutbild und Stuhluntersuchung auf okkultes Blut). Blutungen aufgrund einer Überheparinisierung können mit Protaminsulfat kontrolliert werden. Die Dosis beträgt 1 mg Protaminsulfat pro Milligramm NMH, verabreicht als 1 mg Protaminsulfat in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung, langsam intravenös über 10–20 Minuten oder länger. Falls eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte diese halb so hoch sein wie die erste. Die exakte Dosis ist jedoch nicht festgelegt, da Protaminsulfat die Inaktivierung von Faktor Xa durch niedermolekulare Heparine nur teilweise neutralisiert. Während aller Infusionen sollte der Patient auf mögliche arterielle Hypotonie und anaphylaktische Reaktionen überwacht werden.

Warfarin ist das Mittel der Wahl zur langfristigen Antikoagulationstherapie für alle Patienten mit Ausnahme von Schwangeren (die eine Heparintherapie benötigen) und Patienten, bei denen während der Warfarintherapie eine venöse Thromboembolie neu aufgetreten ist oder sich verschlimmert hat (bei diesen Patienten kann die Platzierung eines Cava-Filters in Frage kommen). 5–10 mg Warfarin können gleichzeitig mit Heparinpräparaten verabreicht werden, mit Ausnahme von Patienten mit Protein-C-Mangel, bei denen vor Beginn der Warfarintherapie eine ausreichende Hypokoagulation mit Heparin erreicht wurde (APTT 1,5- bis 2,5-facher Referenzwert). Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion benötigen in der Regel niedrigere Warfarindosen. Das therapeutische Ziel ist ein INR-Wert von 2,0–3,0. Der INR-Wert wird während der ersten 1–2 Monate der Warfarintherapie wöchentlich und danach monatlich kontrolliert. Um den INR-Wert in diesem Bereich zu halten, wird die Dosis um 0,5 bis 3 mg erhöht oder verringert. Patienten, die Warfarin einnehmen, sollten über mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, einschließlich Wechselwirkungen mit rezeptfreien pflanzlichen Arzneimitteln, aufgeklärt werden.

Patienten mit vorübergehenden Risikofaktoren für eine tiefe Venenthrombose (wie Ruhigstellung oder Operation) können Warfarin nach 3–6 Monaten absetzen. Patienten mit dauerhaften Risikofaktoren (z. B. Hyperkoagulabilität), spontaner tiefer Venenthrombose ohne bekannte Risikofaktoren, rezidivierender tiefer Venenthrombose und Patienten mit einer Lungenembolie in der Anamnese sollten Warfarin mindestens 6 Monate und wahrscheinlich lebenslang weiter einnehmen, sofern keine Komplikationen durch die Therapie auftreten. Bei Patienten mit geringem Risiko kann niedrig dosiertes Warfarin (zur Aufrechterhaltung eines INR-Werts von 1,5–2,0) für mindestens 2–4 Jahre sicher und wirksam sein, aber eine solche Behandlung erfordert weitere Sicherheitsnachweise, bevor sie allgemein empfohlen werden kann.

Blutungen sind die häufigste Komplikation. Risikofaktoren für schwere Blutungen (definiert als lebensbedrohliche Blutungen oder Verlust von > 2 Einheiten Blutvolumen in < 7 Tagen) sind:

• Alter 65 Jahre und älter;
• Vorgeschichte früherer gastrointestinaler Blutungen oder Schlaganfälle;
• kürzlich aufgetretener akuter Myokardinfarkt;
• gleichzeitige Anämie (Ht < 30 %), Nierenversagen [Serumkreatininkonzentration > 132,5 μmol/l (1,5 mg/dl)] oder Diabetes mellitus.

Die gerinnungshemmende Wirkung kann durch Menadion-Natriumbisulfit (Vitamin K) vollständig aufgehoben werden. Die Dosis beträgt 1–4 mg täglich bei einem INR-Wert von 5–9; 5 mg täglich bei einem INR-Wert über 9; 10 mg intravenös (langsam verabreicht, um eine Anaphylaxie zu vermeiden), falls Blutungen auftreten. Bei starken Blutungen werden Gerinnungsfaktoren, gefrorenes Frischplasma oder Prothrombinkomplexkonzentrat transfundiert. Eine übermäßige Hypokoagulation (IN > 3–4) ohne Blutung kann durch Auslassen mehrerer Antikoagulanziengaben, häufigere Kontrolle des INR-Werts und anschließende Verschreibung von Warfarin in niedrigerer Dosierung korrigiert werden. Warfarin verursacht gelegentlich Hautnekrosen bei Patienten mit Protein-C- oder Protein-S-Mangel.

Andere Antikoagulanzien wie direkte Thrombininhibitoren (z. B. subkutanes Hirudin, Lepirudin, Bivalirudin, Desirudin, Argatroban, Ximelagatran) und selektive Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Fondaparinox) werden derzeit für die Behandlung einer akuten TVT untersucht. Ximelagatran ist ein orales Prodrug, das zu Melegetran (einem schwierig anzuwendenden direkten Thrombininhibitor) metabolisiert wird. Ximelagatran erfordert keine Patientenüberwachung und scheint in seiner Wirksamkeit mit NMH und Warfarin vergleichbar zu sein.

Unterer Vena-Cava-Filter (Vena-Cava-Filter)

Ein Vena-Cava-Filter (IVCF) kann bei Patienten mit tiefer Venenthrombose der unteren Extremität und Kontraindikationen für eine Antikoagulation oder mit wiederkehrender tiefer Venenthrombose (oder Embolie) trotz ausreichender Antikoagulation helfen, eine Lungenembolie zu verhindern. IVCFs werden durch Katheterisierung der inneren Drossel- oder Oberschenkelvene in die Vena Cava inferior unterhalb der Nierenvenen gelegt. IVCFs senken das Risiko akuter und subakuter thrombotischer Komplikationen, haben aber verzögerte Komplikationen (z. B. können sich venöse Kollateralen bilden, die einen Weg für Embolien bieten, der den IVCF umgeht). Außerdem kann der IVCF wandern. Patienten mit wiederkehrender tiefer Venenthrombose oder nicht modifizierbaren Risikofaktoren für eine tiefe Venenthrombose benötigen daher möglicherweise eine Antikoagulation. NPVs bieten einen gewissen Schutz, bis die Kontraindikationen für eine Antikoagulationsbehandlung reduziert sind oder verschwinden. Trotz der weit verbreiteten Verwendung von NPVs wurde ihre Wirksamkeit in der Vorbeugung von Lungenembolien weder untersucht noch nachgewiesen.

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Thrombolytika

Streptokinase, Urokinase und Alteplase lösen Thromben auf und sind wahrscheinlich wirksamer in der Vorbeugung des postthrombotischen Syndroms als Natriumheparin allein, allerdings ist das Blutungsrisiko höher. Ihr Einsatz wird derzeit untersucht. Thrombolytika können bei großen proximalen Thromben, insbesondere in den Becken- und Oberschenkelvenen, sowie bei zirkulierender weißer venöser oder blauer Gangrän eingesetzt werden. Die lokale Verabreichung über einen Dauerkatheter ist der intravenösen Gabe vorzuziehen.

Chirurgische Behandlung der tiefen Venenthrombose der unteren Extremitäten

Eine chirurgische Behandlung ist selten indiziert. Bei weißer oder blauer Phlegmasie, die gegen eine thrombolytische Therapie resistent ist, sind jedoch eine Thrombektomie, Fasziotomie oder beide Verfahren zwingend erforderlich, um die Entwicklung einer Gangrän der Extremität zu verhindern.