Ursachen der juvenilen systemischen Sklerodermie

Die Ursachen der Sklerodermie sind noch nicht ausreichend erforscht. Sie deuten auf eine komplexe Kombination hypothetischer und bereits bekannter Faktoren hin: genetische, infektiöse, chemische und auch medikamentöse Faktoren, die zur Entstehung eines Komplexes von Autoimmun- und Fibroseprozessen sowie Mikrozirkulationsstörungen führen.

Der Zusammenhang zwischen Sklerodermie und Virusinfektionen wird diskutiert. Es wird angenommen, dass Viren aufgrund molekularer Mimikry die Krankheit auslösen können. Es ist bekannt, dass Sklerodermie bei Kindern häufig nach akuten Infektionskrankheiten, Impfungen, Stress, übermäßiger Sonneneinstrahlung oder Unterkühlung auftritt.

Eine genetische Prädisposition für Sklerodermie wird durch familiäre Fälle der Erkrankung, einschließlich eineiiger Zwillinge, sowie eine erhöhte Vererbung rheumatischer und immunvermittelter Erkrankungen bestätigt. Kohortenstudien haben gezeigt, dass systemische Sklerodermie bei 1,5–1,7 % der Verwandten ersten Grades von Patienten auftritt, was die Bevölkerungshäufigkeit deutlich übersteigt.

Die Zahl der Umweltfaktoren, die das Gefäßendothel schädigen und in der Folge Immunreaktionen und Fibrosenbildung auslösen, nimmt ständig zu. In den letzten Jahren wurden Sklerodermie und Sklerodermie-ähnliche Syndrome bei Kontakt mit Vinylchlorid, Silikon, Paraffin, organischen Lösungsmitteln, Benzin, nach Einnahme bestimmter Medikamente (Bleomycin, Tryptophan (L-Tryptophan)) und Verzehr minderwertiger Lebensmittel („Spanisches Toxisches-Öl-Syndrom“) festgestellt.

Pathogenese

Die Hauptglieder in der Pathogenese der systemischen Sklerodermie sind die Prozesse der vermehrten Kollagen- und Fibrosebildung, Mikrozirkulationsstörungen infolge entzündlicher Veränderungen und Krämpfe kleiner Arterien, Arteriolen und Kapillaren sowie Störungen der humoralen Immunität mit der Produktion von Autoantikörpern gegen Bestandteile des Bindegewebes – Laminin, Kollagen Typ IV und Bestandteile des Zellkerns.

Patienten mit Sklerodermie entwickeln einen Sklerodermie-spezifischen Phänotyp von Fibroblasten, die übermäßige Mengen an Kollagen, Fibronektin und Glykosaminoglykanen produzieren. Die überschüssige Menge an synthetisiertem Kollagen lagert sich in der Haut und den darunterliegenden Geweben sowie im Stroma innerer Organe ab und führt zur Entwicklung charakteristischer klinischer Manifestationen der Krankheit.

Eine generalisierte Gefäßschädigung des Mikrokreislaufs ist das zweite wichtige Glied in der Pathogenese der Erkrankung. Die Endothelschädigung bei systemischer Sklerodermie erklärt sich durch das Vorhandensein des Enzyms Granzym A im Serum einiger Patienten, das von aktivierten T-Lymphozyten abgesondert wird und Kollagen Typ IV abbaut, wodurch die Gefäßbasalmembran geschädigt wird. Die Endothelschädigung geht mit einem Anstieg des Gerinnungsfaktors VIII und des Von-Willebrand-Faktors im Serum einher. Die Bindung des Von-Willebrand-Faktors an die subendotheliale Schicht fördert die Thrombozytenaktivierung, die Freisetzung von Substanzen, die die Gefäßdurchlässigkeit erhöhen, und die Ödementwicklung. Aktivierte Thrombozyten sezernieren den Plättchenwachstumsfaktor und den transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGF-beta), die die Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten bewirken, die Kollagensynthese stimulieren, eine Fibrose der Intima, Adventitia und perivaskulären Gewebe verursachen, die mit einer Verletzung der rheologischen Eigenschaften des Blutes einhergeht. Es kommt zu einer Fibrose der Intima der Arteriolen, einer Verdickung der Gefäßwände und einer Verengung des Gefäßlumens bis hin zum vollständigen Verschluss, Mikrothrombosen und in der Folge zu ischämischen Veränderungen.

Eine beeinträchtigte zelluläre Immunität spielt auch in der Pathogenese der Sklerodermie eine Rolle. Dies zeigt sich in der Bildung mononukleärer Zellinfiltrate in der Haut in den frühen Stadien der Erkrankung, um Gefäße herum und an Stellen, wo sich Bindegewebe ansammelt, sowie in einer beeinträchtigten Funktion von T-Helferzellen und natürlichen Killerzellen. TGF-beta-Thrombozytenwachstumsfaktor, Bindegewebswachstumsfaktor und Endothelin-I finden sich in der betroffenen Haut von Patienten mit systemischer Sklerodermie. TGF-beta stimuliert die Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, einschließlich Kollagen Typ I und III, und fördert indirekt auch die Entwicklung von Fibrose, indem es die Aktivität von Metalloproteinasen hemmt. Bei systemischer Sklerodermie ist nicht nur die zelluläre, sondern auch die humorale Immunität beeinträchtigt, insbesondere das Vorhandensein bestimmter Antikörper deutet auf die Rolle von Autoimmunreaktionen hin.

Ein wichtiges Bindeglied in der Pathogenese sind die Störungen der Fibroblastenapoptose, die bei systemischer Sklerodermie auftreten. Daher wird eine Population von Fibroblasten selektiert, die gegen Apoptose resistent sind und in einem autonomen Modus maximaler synthetischer Aktivität ohne zusätzliche Stimulation funktionieren.

Das Auftreten des Raynaud-Syndroms ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Störung der Interaktion einiger Endothel- (Stickstoffmonoxid, Endothelin-I, Prostaglandine), Thrombozytenmediatoren (Serotonin, Beta-Thromboglobulin) und Neuropeptide (Calcitonin Gene-Related Peptide, Vasoaktives intestinales Polypeptid).

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