Ursachen und Pathogenese der Galaktosämie

Galaktosämie Typ I

Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die mit Mutationen im Gen der Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase (GALT) assoziiert ist. Das GALT-Gen ist auf 9p13 abgebildet. Bisher wurden über 180 verschiedene Mutationen beschrieben, hauptsächlich Missense-Mutationen. Am häufigsten sind die Mutationen Q188R und K285N, die zusammen mehr als 70 % aller mutierten Allele in europäischen Populationen ausmachen und die Entwicklung der klassischen Form der Galaktosämie verursachen. Im GALT-Gen wurde außerdem eine große Anzahl von sowohl intra-intronen- als auch intra-exonen Nukleotidsubstitutionen beschrieben, deren Vorhandensein, allein oder in verschiedenen Kombinationen mit mutierten Allelen, die Restaktivität des Enzyms beeinflussen kann. Eine der am besten untersuchten intragenen Substitutionen ist die N314D-Mutation, die sogenannte Duarte-Variante. Das alleinige Vorhandensein von N314D, selbst im homozygoten Zustand, führt in der Regel nicht zur Entstehung der Krankheit, verändert jedoch die Enzymaktivität. Die Kombinationen N314D/normales Allel und N314D/Q188R verursachen 75 bzw. 25 % der normalen Enzymaktivität. Die Häufigkeit des N314D-Allels bei gesunden Personen in verschiedenen Populationen beträgt laut Literaturangaben 6–8 %.

Galaktosämie Typ II

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Bei den meisten Patienten wurden Mutationen im GK1-Gen (17q24) beschrieben, darunter auch die bei Zigeunern gefundene P28T-Mutation.

Galaktosämie Typ III

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Das UDP-Galaktose-4-Epimerase (GALE)-Gen ist auf Chromosom 1p36 lokalisiert. Es wurden mehrere Mutationen beschrieben, darunter die V94M-Mutation, die mit einer schweren Form der Krankheit assoziiert ist.

Pathogenese der Galaktosämie

Galaktosämie Typ I

Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase wandelt zusammen mit anderen am Galactosestoffwechsel beteiligten Enzymen – Galactokinase und Galactoepimerase – Galactose, einen Bestandteil des Milchzuckers, in Glucose um. Ein Mangel an Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase führt zur Ansammlung von Galactose und Galactose-1-phosphat. Diese Substanzen wirken toxisch auf den Stoffwechsel vieler Gewebe – Gehirn, Leber, Nieren und Darm. Eine der Manifestationen des Toxizitätssyndroms ist die Hemmung der bakteriziden Aktivität von Leukozyten, die zur Entstehung einer Sepsis beiträgt. Eine hyperchlorämische Azidose kann sowohl durch eine Intoxikation mit renal-tubulärer Dysfunktion verursacht werden als auch sekundär aufgrund chronischer gastrointestinaler Erkrankungen auftreten.

Galactitol und Galactonat reichern sich zusammen mit Galactose-1-phosphat im Gewebe an. Die Entstehung von Katarakten bei Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase-Mangel ist auf die Ansammlung von Galactitol zurückzuführen. Die unzureichende Wirksamkeit einer galactosefreien Diät bei Galactosämie Typ I erklärt sich durch den Mechanismus der Selbstintoxikation der Patienten, einschließlich der ständigen Biosynthese von Galactose (aus Glucose) aufgrund der Bildung von Galactose-1-phosphat aus Uridindiphosphogalactose. Eine Abnahme der Uridindiphosphogalactose-Konzentration stört die Synthese von Galactosiden; dies kann die Ursache für neurologische Störungen sein.

Galaktosämie Typ II

Bei einem Mangel an diesem Enzym ist die Galaktose-Phosphorylierung gestört. Katarakte entstehen durch die Ansammlung von Galaktotitol in der Linse, was die Struktur der Linsenfasern zerstört und zur Denaturierung von Proteinen führt.

Galaktosämie Typ III

UDP-Galaktose-4-Epimerase wandelt zusammen mit anderen Enzymen – Galaktokinase und Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase – Galaktose, einen Bestandteil des Milchzuckers, in Glukose um. Dieses Enzym ist bifunktionell und beteiligt sich auch an der Umwandlung von UDP-N-Acetylgalaktosamin und UDP-N-Acetylglucosamin – wichtigen Bestandteilen von Polysacchariden und Galaktolipiden. Enzymmangel führt zur Akkumulation von UDP-Galaktose und Galaktose-1-phosphat. Die Pathogenese des systemischen UDP-Galaktose-4-Epimerase-Mangels ähnelt der der Galaktosämie Typ I, das Toxizitätsphänomen ist jedoch weniger ausgeprägt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]