Ursachen und Pathogenese der Galaktosämie

Galaktosämie Typ I

Autosomal rezessive Erkrankung, die mit Mutationen im Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase- Gen (GALT) einhergeht. Das GALT- Gen wird auf 9p13 abgebildet. Bis heute wurden mehr als 180 verschiedene Mutationen, die hauptsächlich durch Missense-Mutationen repräsentiert werden, beschrieben. Die häufigsten Mutationen sind Q188R- und K285N-Mutationen, zusammen machen sie mehr als 70% aller mutanten Allele in europäischen Populationen aus und verursachen die Entwicklung der klassischen Form der Galaktosämie. Das GALT- Gen beschreibt auch eine große Anzahl sowohl von Intra- als auch von intraexzentrischen Nukleotidsubstitutionen, deren Anwesenheit allein oder in verschiedenen Kombinationen mit mutierten Allelen die Restaktivität des Enzyms beeinflussen kann. Einer der am häufigsten untersuchten intragenen Ersetzungen ist die N314D- Mutation , die sogenannte Duarte-Variante. Die Anwesenheit von nur N314D, selbst im homozygoten Zustand, führt gewöhnlich nicht zur Entwicklung der Krankheit, sondern verändert das Niveau der Enzymaktivität. Kombinationen von N314D / normalem Allel und N314D / Q188R machen 75 bzw. 25% der normalen Aktivität des Enzyms aus. Die Häufigkeit des Auftretens des N314D- Allels bei gesunden Individuen in verschiedenen Populationen beträgt laut Literatur 6-8%.

Galaktosämie, Typ II

Die Krankheit wird vom autosomal-rezessiven Typ vererbt. Mutationen im GK1- Gen , abgebildet auf 17q24, werden bei den meisten Patienten beschrieben, einschließlich der in Zigeunern gefundenen P28T- Mutation .

Galaktosämie, Typ III

Die Krankheit wird vom autosomal-rezessiven Typ vererbt. Das Gen der UDF-Galactose-4-Epimerase (GALE) wird auf Chromosom 1p36 kartiert. Mehrere Mutationen wurden beschrieben, einschließlich der V94M- Mutation, die mit schwerer Krankheit assoziiert ist.

Pathogenese der Galaktosämie

Galaktosämie Typ I

Galactose-1-phosphat uridiltransferaza zusammen mit anderen in den Stoffwechsel von Galactose beteiligten Enzyme - Galactokinase und galaktoepimerazoy - führt eine Umwandlung von Galactose, Mitglied der Laktose in Glukose. Die Folge des Mangels an Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase ist die Anreicherung von Galactose und Galactose-1-phosphat. Diese Substanzen sind toxisch für den Stoffwechsel vieler Gewebe - Gehirn, Leber, Nieren, Darm. Eine der Erscheinungsformen des Toxizitätssyndroms ist die Hemmung der bakteriziden Aktivität von Leukozyten, die zur Entwicklung von Sepsis beiträgt. Eine hyperchlorämische Azidose kann sowohl durch eine mit einer renal-tubulären Dysfunktion einhergehende Intoxikation als auch durch eine chronische gastrointestinale Störung verursacht werden.

Galactitol und Galactonat akkumulieren in Geweben zusammen mit Galactose-1-Phosphat. Die Entwicklung von Katarakt bei dem Mangel an Galactose-1-Phosphat-Uridil-Transferase ist auf die Akkumulation von Galactolol zurückzuführen. Unzureichende Effizienz bezgalaktoznoy Galaktosämie Ernährung in Typ I-Patienten erklärte samointoksikatsii Mechanismus eine permanente Biosynthese Galactose (von Glucose) aufgrund der Bildung von Galactose-1-phosphat aus uridindifosfogalaktozy umfasst. Die Verringerung der Konzentration von Uridin-Diphosphogalactose unterbricht die Synthese von Galactosiden; vielleicht ist das die Ursache für neurologische Störungen.

Galaktosämie, Typ II

Wenn das Enzym defizient ist, ist das Stadium der Phosphorylierung von Galactose gestört. Der Katarakt tritt als Folge der Ansammlung von Galactatitol in der Linse auf, die die Struktur seiner Fasern stört und zur Denaturierung des Proteins führt.

Galaktosämie, Typ III

UDF-Galactose-4-Epimerase wandelt zusammen mit anderen Enzymen - Galactokinase und Galactose-1-phosphaturidyltransferase - die in den Milchzucker eintretende Galactose in Glucose um. Dieses Enzym bifunktsionalen und wird auch in der Umwandlung von UDP-N-Acetylgalactosamin und UDP-N-Acetylglucosamin beteiligt - wichtige Bestandteile von Polysacchariden und Galaktolipiden. Die Unzulänglichkeit des Enzyms führt zur Anhäufung von UDP-Galactose und Galactose-1-Phosphat. Die Pathogenese des systemischen Versagens von UDP-Galactose-4-Epimerase ist ähnlich der von Galaktosämie, Typ I, aber das Phänomen der Toxizität ist weniger ausgeprägt.

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