Ursachen und Pathogenese der Hämophilie

Die unmittelbare Ursache der Hämophilie A und B ist eine Mutation des Gens im Bereich des langen q27-q28-Arms des X-Chromosoms. Bei etwa drei Viertel der Patienten mit Hämophilie gibt es in der Familienanamnese ein hämorrhagisches Syndrom bei Verwandten, und bei etwa einem Viertel gibt es keine nachweisbare Vererbung der Krankheit, und in solchen Fällen wird eine spontane Mutation von Genen im X-Chromosom angenommen.

Hämophilie wird X-chromosomal vererbt. Alle Töchter von Menschen mit Hämophilie sind obligatorische Trägerinnen der abnormen Gene; alle Söhne sind gesund. Die Wahrscheinlichkeit, dass der Sohn einer Trägerin an Hämophilie erkrankt, liegt bei 50 %, und die Wahrscheinlichkeit, dass ihre Tochter Trägerin der Krankheit wird, liegt ebenfalls bei 50 %.

Hämophilie kann Mädchen betreffen, deren Kinder von einem Mann mit Hämophilie und einer Trägerin der Krankheit geboren wurden, sowie Mädchen mit Turner-Syndrom. Bei Trägerinnen können Blutungen während der Menstruation, der Geburt, bei Operationen und Verletzungen auftreten.

Pathogenese der Hämophilie. Ein Mangel an Plasmagerinnungsfaktoren (VIII, IX, XI) führt zu einer Störung der inneren Gerinnungsverbindung der Hämostase und verursacht eine verzögerte Blutung vom Hämatomtyp.

Die Konzentration der Faktoren VIII und IX im Blut ist gering (1–2 mg bzw. 0,3–0,4 mg pro 100 ml oder ein Faktor-VIII-Molekül pro 1 Million Albuminmoleküle), aber wenn einer dieser Faktoren fehlt, verlangsamt sich die Blutgerinnung in ihrer ersten Phase entlang des externen Aktivierungswegs sehr stark oder findet überhaupt nicht statt.

Der menschliche Faktor VIII ist ein großmolekulares Protein mit einer Masse von 1.120.000 Dalton, das aus einer Anzahl von Untereinheiten mit einer Masse von 195.000 bis 240.000 Dalton besteht. Eine dieser Untereinheiten hat eine Gerinnungsaktivität (VIII: K); eine andere hat die Aktivität des von-Willebrand-Faktors, die für ihre Adhäsion an der beschädigten Gefäßwand notwendig ist (VIII: VWF); die antigene Aktivität hängt von zwei weiteren Untereinheiten ab (VIII: Kag und VIII: VBag). Die Synthese der Untereinheiten von Faktor VIII erfolgt an verschiedenen Stellen: VIII: VWF – im Gefäßendothel und VIII: K, wahrscheinlich in Lymphozyten. Es wurde festgestellt, dass ein einzelnes Molekül Faktor VIII mehrere Untereinheiten von VIII: VWF enthält. Bei Patienten mit Hämophilie A ist die Aktivität von VIII: K stark reduziert. Bei Hämophilie werden abnorme Faktoren VIII oder IX synthetisiert, die keine Gerinnungsfunktionen erfüllen.

Das Gen, das für die Synthese der beiden mit der Blutgerinnung verbundenen Proteine (VIII: K, VIII: Kag) kodiert, ist auf dem X-Chromosom (Xq28) lokalisiert, während das Gen, das die Synthese von VIII: VWF bestimmt, auf Chromosom 12 liegt. Das Gen VIII: K wurde 1984 isoliert; es ist das größte der bekannten menschlichen Gene und besteht aus 186.000 Basen. Es wurde bestätigt, dass Hämophilie bei etwa 25 % der Patienten eine Folge einer spontanen Mutation ist. Die Mutationshäufigkeit für Hämophilie A beträgt 1,3 × 10 und für Hämophilie B 6 × 10. Das Gen für Hämophilie B ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq27) fixiert; Hämophilie C – auf dem 4. Chromosom, autosomal vererbt.

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