Ursachen und Pathogenese der hypertrophen Kardiomyopathie

Ursachen der hypertrophen Kardiomyopathie

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt unseres Wissens liegen genügend Daten vor, die Anlass zu der Annahme geben, dass die hypertrophe Kardiomyopathie eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit unterschiedlicher Penetranz und Expressivität ist. 54–67 % der Eltern und nahen Verwandten des Patienten sind von dieser Erkrankung betroffen. Bei den übrigen Patienten handelt es sich um die sogenannte sporadische Form, d. h. der Patient hat keine Verwandten, die an hypertropher Kardiomyopathie leiden oder eine Myokardhypertrophie aufweisen. Man geht davon aus, dass die meisten, wenn nicht alle Fälle der sporadischen hypertrophen Kardiomyopathie auch eine genetische Ursache haben, d. h. durch zufällige Mutationen verursacht werden.

Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine genetisch heterogene Erkrankung. Ihre Ursache sind über 200 beschriebene Mutationen verschiedener Gene, die Proteine des Myofibrillärapparates kodieren. Derzeit sind 10 Proteinkomponenten des Herzsarkomers bekannt, die kontraktile, strukturelle oder regulatorische Funktionen erfüllen. Defekte dieser Komponenten treten bei der hypertrophen Kardiomyopathie auf. Darüber hinaus können in jedem Gen mehrere Mutationen die Ursache der Erkrankung sein (polygene multiallelische Erkrankung).

Der aktuelle Entwicklungsstand der medizinischen Genetik, die Entwicklung und Einführung hochpräziser DNA-Diagnosemethoden mittels PCR in die breite klinische Praxis bedeuten bedeutende Fortschritte bei der Erkennung zahlreicher pathologischer Prozesse. Das Vorhandensein der einen oder anderen mit hypertropher Kardiomyopathie assoziierten Mutation gilt als „Goldstandard“ der Krankheitsdiagnostik. Gleichzeitig sind die beschriebenen genetischen Defekte durch unterschiedliche Penetranzgrade sowie Schweregrade der morphologischen und klinischen Manifestationen gekennzeichnet. Der Schweregrad der klinischen Manifestationen hängt vom Vorhandensein und Grad der Hypertrophie ab. Mutationen, die mit hoher Penetranz und schlechter Prognose einhergehen, äußern sich in einer stärkeren linksventrikulären Hypertrophie und einer stärkeren Dicke des interventrikulären Septums als solche, die durch niedrige Penetranz und gute Prognose gekennzeichnet sind. Somit wurde gezeigt, dass nur einzelne Mutationen mit einer schlechten Prognose und einer hohen Inzidenz des plötzlichen Herztodes verbunden sind. Dazu gehören Arg403Gln-, Arg453Cys-, Arg719Trp-, Arg719Gln- und Arg249Gln-Substitutionen im Gen der schweren Kette von b-Myosin, InsG791 im Gen des Myosin-bindenden Proteins C und Aspl75Asn im Gen für a-Tropomyosin. Mutationen im Troponin-T-Gen sind durch eine mäßige Myokardhypertrophie gekennzeichnet, die Prognose ist jedoch recht ungünstig und es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit eines plötzlichen Herzstillstands. Andere genetische Anomalien gehen in der Regel mit einem gutartigen Verlauf und einer günstigen Prognose einher oder nehmen hinsichtlich der Schwere der von ihnen verursachten Manifestationen eine Zwischenstellung ein. Es wird angenommen, dass in 60-70 % der Familien die für diese Krankheit verantwortlichen Gene noch nicht identifiziert wurden.

Pathogenese der hypertrophen Kardiomyopathie

Bei der hypertrophen Kardiomyopathie führt eine genetische Minderwertigkeit kontraktiler Proteine zu einer Störung der Stoffwechsel- und Kontraktionsprozesse im hypertrophierten Muskel. Morphologische Veränderungen im linken Ventrikel bestimmen den Zustand der Kardiohämodynamik.

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren der hypertrophen Kardiomyopathie sind:

• eine Abnahme der Elastizität und Kontraktilität des hypertrophierten Myokards des linken Ventrikels mit einer Verschlechterung seiner diastolischen Füllung, wodurch die Arbeit des Myokards pro Einheit der Myokardmasse erheblich reduziert wird;
• Diskrepanz zwischen dem koronaren Blutfluss in unveränderten Gefäßen und dem Grad der Myokardhypertrophie;
• Kompression der Herzkranzgefäße durch hypertrophiertes Myokard;
• Störung der Erregungsleitungsrate in den Ventrikeln mit asynchroner Kontraktion verschiedener Teile des Myokards;
• Asynergismus der Kontraktion einzelner Bereiche des Myokards mit einer Abnahme der Antriebskapazität des linken Ventrikels.

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