Ursachen und Pathogenese der Sichelzellenanämie

Der Hauptdefekt bei dieser Pathologie ist die Produktion von HbS infolge einer spontanen Mutation und Deletion des β-Globin-Gens auf Chromosom 11, was zum Ersatz von Valin durch Glutaminsäure in der VIP-Position der Polypeptidkette führt (a ₂, β ₂, 6 val). Desoxygenierung führt zur Ablagerung desoxygenierter Moleküle abnormalen Hämoglobins in Form von Monofilamenten, die sich durch Aggregation in Kristalle verwandeln und dadurch die Membran der Erythrozyten verändern, was letztendlich zur Bildung von Sichelzellen führt. Es wird angenommen, dass das Vorhandensein des Sichelzellengens im Körper dem Patienten eine gewisse Resistenz gegen Malaria verleiht.

Träger der Sichelzellenanämie (heterozygote Form,AS)

Das Vorhandensein des Sichelzellanämie-Gens in heterozygotem Zustand bei einer Person geht in der Regel mit einem gutartigen Krankheitsverlauf einher. Unter Afroamerikanern sind etwa 8 % Heterozygote für HbS. Die einzelnen roten Blutkörperchen von Trägern des abnormen Merkmals enthalten eine Mischung aus normalem Hämoglobin (HbA) und Sichelhämoglobin (HbS). Der HbS-Anteil liegt zwischen 20 und 45 %. Bei einem solchen Anteil tritt der Sichelzellanämie-Prozess unter physiologischen Bedingungen nicht auf. Das Vorhandensein des Sichelzellanämie-Gens hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung. Träger sollten Situationen vermeiden, die mit Hypoxie einhergehen können (Flugreisen, Tauchen).

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Pathogenese der Sichelzellenanämie

Der Ersatz von Glutaminsäure durch Valin führt dazu, dass HbS bei einem pH-Wert von 8,6 anstelle der für HbA charakteristischen negativen elektrischen Ladung eine neutrale Ladung erhält, wodurch die Bindung zwischen den Hämoglobinmolekülen gestärkt wird. Die Ladungsänderung führt zu einer strukturellen Instabilität des gesamten HbS-Moleküls und einer verringerten Löslichkeit der reduzierten (Sauerstoff freisetzenden) Form von HbS. Es wurde festgestellt, dass HbA, das Sauerstoff freigesetzt hat, in Wasser weniger löslich ist als HbA, das mit Sauerstoff gesättigt ist. Die Löslichkeit von HbS, das Sauerstoff freigesetzt hat, verringert sich um das Hundertfache. Im Erythrozyt wird Hämoglobin zu einem Gel und fällt bei verringertem Sauerstoffpartialdruck in Form von Taktoiden aus – spindelförmigen, spitzen Kristallen. Taktoide dehnen die Erythrozyten, verleihen ihnen eine Sichelform und fördern ihre Zerstörung. Das Auftreten sichelförmiger Erythrozyten erhöht die Blutviskosität deutlich, was wiederum die Blutflussrate verringert und zur Verstopfung kleiner Kapillaren führt. Neben Hypoxie tragen auch Azidose (ein Abfall des pH-Werts von 8,5 auf 6,5 verringert die Affinität des Hämoglobins zu Sauerstoff) und ein Temperaturanstieg (bis zu 37,0 °C) zur Gelbildung im Inneren des Erythrozyten bei.

Die Bildung von Sichelzellen ist wichtig für die weitere Pathogenese der Erkrankung. Der S-Erythrozyt verliert seine Plastizität, unterliegt einer Hämolyse, die Blutviskosität steigt, es treten rheologische Störungen auf, da sichelförmige Erythrozyten in den Kapillaren stecken bleiben und es zu einer Thrombose (Verschluss) der Gefäße kommt. In den durchbluteten Gewebebereichen kommt es infolge einer Thrombose zu Infarkten, begleitet von Hypoxie, was wiederum zur Bildung neuer Sichelzellenerythrozyten und zur Hämolyse beiträgt.

Pathophysiologie der Sichelzellenanämie

Eine Punktmutation im 6. Codon des β-Globin-Gens (Ersatz von Valin durch Glutaminsäure) führt zu einer Veränderung der Eigenschaften des Globin-Proteinmoleküls.

• Hb S hat eine stärker negative Ladung als Hb A und daher eine andere elektrophoretische Mobilität.
• Die Desoxyform von Hb S ist weniger löslich, d. h. nach der Übertragung eines Sauerstoffatoms polymerisiert Hb S und verändert die Form der Erythrozyten (in Form einer Sichel); der Prozess der Hb S-Polymerisation ist teilweise reversibel.
• Sichelförmige Erythrozyten verkleben, haften an der Oberfläche des Gefäßendothels, was die rheologischen Eigenschaften des Blutes stört und zu vasookklusiven Krisen und Schlaganfällen führt, und werden schnell zerstört, was zu Hämolyse führt.

Hämatologische Merkmale der Sichelzellenanämie:

• Anämie – mittelschwer bis schwer, normochrom, normozytär;
• Sichelzellentest ist positiv;
• Retikulozytose;
• Neutrophilie (ziemlich häufig);
• die Thrombozytenzahl ist oft erhöht;
• Morphologie der Erythrozyten des peripheren Blutes:
  • Sichelzellen;
  • hohe Polychromie;
  • Normoblasten;
  • Ziel-rote Blutkörperchen;
  • Fröhliche Körper (möglicherweise);
• Die BSG ist niedrig (die sichelförmigen roten Blutkörperchen können keine Geldrollen bilden).
• Hämoglobinelektrophorese – Hb S bewegt sich langsamer als Hb A.