Ursachen des systemischen Lupus erythematodes

Die Ursachen für die Entstehung eines systemischen Lupus erythematodes sind bis heute unklar, was die Diagnose und Behandlung erschwert. Man geht davon aus, dass verschiedene endo- und exogene Faktoren die Krankheitsentstehung beeinflussen.

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Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die durch Schädigungen des Bindegewebes und mehrerer Körpersysteme gekennzeichnet ist. Die Ätiopathogenese des SLE ist weiterhin Gegenstand aktiver Forschung, doch die gesammelten Daten lassen darauf schließen, dass die Krankheit polyätiologischer Natur ist, d. h. ihre Entwicklung wird durch das Zusammenspiel vieler Faktoren verursacht – genetischer, epigenetischer, immunologischer, hormoneller und umweltbedingter.

I. Genetische Veranlagung

Die genetische Grundlage des SLE wird durch eine hohe familiäre Häufung, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko bei eineiigen Zwillingen und den Nachweis spezifischer genetischer Marker gestützt. Zu den wichtigsten genetischen Faktoren zählen:

1. Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (HLA)
   Von besonderer Bedeutung sind die Allele der HLA-Klasse II, insbesondere HLA-DR2 und HLA-DR3, die mit einer beeinträchtigten Präsentation von Autoantigenen und einer verringerten Toleranz gegenüber diesen verbunden sind.

2. Komplementsystem-Gene:
   Mutationen oder Mängel von C1q, C2 und C4 beeinträchtigen die effiziente Clearance apoptotischer Zellen, was die Ansammlung intrazellulären Materials und die Entwicklung einer Autoimmunreaktion fördert.

3. Gene von Signalmolekülen und Transkriptionsfaktoren.
   Polymorphismen in IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22 sowie Mutationen in TLR-Rezeptoren (insbesondere TLR7 und TLR9) verstärken die Aktivierung der angeborenen Immunität, die Produktion von Interferonen und tragen zur Entwicklung von Autoaggression bei.

Eine erbliche Veranlagung ist keine zwingende Ursache für SLE, sie schafft jedoch eine biologische Grundlage, auf der unter dem Einfluss anderer Faktoren pathologische Mechanismen realisiert werden.

II. Epigenetische Mechanismen

In den letzten Jahren wurden epigenetische Störungen als Schlüsselfaktoren für die Aktivierung von Autoimmunreaktionen bei SLE angesehen, insbesondere in Abwesenheit erblicher Mutationen. Zu den wichtigsten epigenetischen Mechanismen gehören:

1. DNA-Hypomethylierung:
   CD4⁺-T-Lymphozyten von Patienten mit SLE weisen eine verringerte Methylierung von Genen auf, die die Expression von Oberflächenrezeptoren und Zytokinen wie CD11a, CD70 und CD40L steuern. Dies führt zu einer abnormalen Aktivierung und Proliferation autoaggressiver Zellen.

2. Störungen der Histonmodifikation
   Histonacetylierung und -methylierung regulieren den Zugang zu genetischem Material. Veränderungen in diesen Prozessen beeinflussen die Expression wichtiger Immungene, darunter auch solcher, die die Produktion von Interferonen und anderen entzündungsfördernden Molekülen regulieren.

3. MicroRNA (miRNA)
   Ungleichgewichte zwischen verschiedenen miRNAs können die Stabilität und Translation von mRNAs beeinträchtigen, die an der Regulierung der Immunantwort beteiligt sind. Besonders wichtig sind miR-146a, miR-155 und miR-21, die an der Regulierung der TLR-Signalgebung und der B-Lymphozyten-Aktivierung beteiligt sind.

Epigenetische Veränderungen werden größtenteils durch externe Faktoren hervorgerufen und sind daher ein zentrales Bindeglied bei der Umsetzung von Umwelteinflüssen auf genetisch prädisponierten Böden.

III. Verletzung der immunologischen Toleranz

Das zentrale Element bei der Entwicklung von SLE ist der Verlust der Immuntoleranz gegenüber körpereigenen zellulären Antigenen. Dieser Verlust äußert sich in folgenden Bereichen:

1. Aktivierung autoaggressiver T-Lymphozyten

Unter Bedingungen einer reduzierten regulatorischen T-Zell-Funktion (Treg) erkennen autoaktive CD4⁺-Zellen Selbstantigene und induzieren eine B-Zell-Reaktion.

2. Hyperaktivierung von B-Lymphozyten und Bildung von Autoantikörpern

Nachdem B-Lymphozyten ein Signal von T-Zellen und dendritischen Zellen erhalten haben, differenzieren sie sich in Plasmazellen und beginnen mit der Produktion von Autoantikörpern gegen DNA, Histone, Ribonukleoproteine und andere Bestandteile des Zellkerns.

3. Aktivierung der angeborenen Immunität durch Interferone

Plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs), die durch DNA- und RNA-haltige Immunkomplexe aktiviert werden, produzieren Interferone vom Typ I, die die Entzündungskaskade verstärken und die Aktivierung von Autoimmun-T- und B-Zellen unterstützen.

IV. Hormonelle und geschlechtsspezifische Einflüsse

Die hohe Prävalenz des SLE bei Frauen (Verhältnis bis zu 9:1) weist auf eine wichtige Rolle hormoneller Faktoren in der Pathogenese hin. Wichtige Beobachtungen:

• Östrogene verstärken die Immunantwort, indem sie die Antikörperproduktion steigern und T-Helfer aktivieren.
• Hormonelle Schwankungen während der Pubertät, des Menstruationszyklus, einer Schwangerschaft oder einer Hormontherapie können Auslöser oder eine Verschlimmerung der Erkrankung sein.
• Bei Männern verläuft die Erkrankung schwerer, was durch eine kompensatorische Überreaktion bei fehlender schützender Östrogenregulierung erklärt wird.

V. Umweltfaktoren

Trotz der genetischen Veranlagung wird die Krankheit oft durch äußere Auslöser ausgelöst. Dazu gehören:

• Ultraviolette Strahlung – verursacht Keratinozytenschäden, Apoptose und die Freisetzung nukleärer Antigene.
• Virusinfektionen – Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus, Herpesvirus Typ 6 – aktivieren die angeborene Immunität und können die molekulare Mimikry fördern.
• Medikamente wie Hydralazin, Procainamid, Isoniazid, Chlorpromazin usw. können medikamenteninduzierten Lupus verursachen.
• Luftverschmutzung – das chronische Einatmen von Feinstaub (PM2,5, NO₂) ist aufgrund von erhöhtem oxidativem Stress und epigenetischen Mutationen mit einem erhöhten SLE-Risiko verbunden.
• Psychoemotionaler Stress kann die neuroendokrine Regulation des Immunsystems modulieren und als Katalysator für die klinische Manifestation wirken.

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Abschluss

Systemischer Lupus erythematodes ist das Ergebnis des Zusammenspiels mehrerer kausaler Faktoren. Genetische Prädispositionen bilden die Grundlage für eine gestörte Immunregulation, die klinische Umsetzung der Erkrankung erfordert jedoch in den meisten Fällen die Einwirkung externer Auslöser, die epigenetische Veränderungen, die Aktivierung der angeborenen Immunität und die Produktion von Autoantikörpern verursachen. Das Verständnis dieser Ursachen eröffnet Perspektiven für eine frühzeitige Diagnose, Prognose und einen personalisierten Behandlungsansatz des SLE.