Valcite

Ein hochwirksames antivirales Therapeutikum, das Patienten mit schweren Virusinfektionen verschrieben wird und dessen Anwendung die Einhaltung bestimmter Regeln erfordert.

Hinweise Valcite

• Zytomegalievirus-Schädigung der lichtempfindlichen Zellen der Netzhaut bei Patienten über 16 Jahren mit erworbenem Immunschwächesyndrom;
• Prävention einer Cytomegalovirus-Infektion bei Empfängern solider Organe über 16 Jahren.

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Freigabe Formular

Erhältlich in Form von Filmtabletten. Jede Einheit enthält 450 mg Ganciclovir-L-Valylester.

Pharmakodynamik

Ein Derivat des Wirkstoffs (L-Valylester von Ganciclovir oder Valganciclovirhydrochlorid) ist Ganciclovir, eine synthetische Substanz mit ähnlichen Eigenschaften wie 2-Desoxyguanosin. Diese Substanz zeigt Aktivität gegen Viren: Herpes (Typ 1, 2, 6, 7 und 8), Epstein-Barr, Windpocken, Hepatitis B und Cytomegalovirus.

Als Katalysatoren für den Hydrolyseprozess der Etherverbindung Ganciclovir dienen Esterasen, die in den menschlichen Körper gelangtes Valcyte rasch abbauen.

Wenn Ganciclovir in virusinfizierte Zellen eindringt, beginnt eine durch virale Proteinkinase katalysierte Phosphorylierungsreaktion mit der Bildung von Monophosphat und anschließend Triphosphat dieser Substanz. Da dieser Prozess zu Beginn durch virale Proteinkinase aktiviert wird, findet er hauptsächlich in infizierten Zellen statt.

Der Mechanismus der Hemmung der Biosynthese der viralen Desoxyribonuklease beruht auf dem Ersatz von Desoxyguanosintriphosphat in der viralen Desoxyribonuklease durch Ganciclovirtriphosphat, das anstelle des natürlichen Elements eingebaut wird und zur Unterbrechung des Aufbaus der viralen DNA-Kette führt oder deren Verlängerung erheblich einschränkt. Laut Laborstudien liegt die optimale Dichte des Wirkstoffs des Arzneimittels, der die Aktivität von Cytomegalovirus-Kinasen um 50 % unterdrückt (IC50), bei 0,02 µg/ml bis 3,5 µg/ml.

In den betroffenen Zellen wird Ganciclovirtriphosphat allmählich abgebaut. Sobald diese Substanz nicht mehr in der Extrazellulärflüssigkeit nachweisbar ist, beträgt ihre Halbwertszeit in vom Zytomegalievirus befallenen Zellen ¾ Tag; beim Herpes-simplex-Virus beträgt sie zwischen sechs Stunden und einem Tag.

Die virostatische Wirkung des Arzneimittels wird durch eine Verringerung der Ausscheidung des Cytomegalovirus von 46 auf 7 % aus dem Körper von Personen mit AIDS und neu diagnostizierter Cytomegalovirus-assoziierter Retinitis nach vierwöchiger Behandlung mit Valcyte bestätigt.

Pharmakokinetik

Die Vorgänge im Körper nach der Gabe dieses Medikaments wurden am Beispiel von behandelten Personen, Cytomegalievirus- und HIV-seropositiv, mit erworbenem Immunschwächesyndrom und CMV-assoziierter Retinitis sowie Empfängern solider Organe untersucht.

Die Wirkung von Ganciclovir auf den Körper nach der Einnahme von Valcyte wird durch seine Resorptionsfähigkeit (Bioverfügbarkeit) und den Erhalt der Nierenfunktion charakterisiert. Die Bioverfügbarkeit war bei allen Patientengruppen, die das Medikament einnahmen, ähnlich. Die systemische Wirkung des Wirkstoffs nach Organtransplantation entsprach der Dosierungsreihenfolge entsprechend der Nierenfunktion.

Absaugung

Der Wirkstoff des Arzneimittels wird im Gastroduodenalbereich gut resorbiert und zerfällt schnell unter Bildung von Ganciclovir, dessen Anteil im allgemeinen Blutkreislauf nach oraler Gabe von Valcyte etwa 60 % beträgt. Die systemische Wirkung des Arzneimittels ist unbedeutend und kurzfristig. Die Gesamtserumkonzentration am ersten Studientag und die höchste Plasmadichte betragen etwa 1 % bzw. 3 % der Wirkstoffdosis. Diese Werte erhöhen sich, wenn Valcyte-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Da Valganciclovirhydrochlorid schnell metabolisiert wird, erschien es nicht praktikabel, seine Bindung an Serumalbumin zu bestimmen. Die Bindung von Ganciclovir an Serumalbumin bei einer Wirkstoffdichte von 0,5–51 µg/ml beträgt 1–2 %. Das Verteilungsvolumen im Steady-State nach einmaliger intravenöser Injektion beträgt 0,680 ± 0,161 l pro Kilogramm Körpergewicht.

Stoffwechsel

Beim Eintritt in den menschlichen Körper wird der Wirkstoff des Arzneimittels schnell zu Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Abbauprodukte identifiziert.

Rückzug

Der Wirkstoff des Arzneimittels und der Metabolit werden über den glomerulären Filter und die Nierentubuli eliminiert. Mehr als 80 % der Gesamtclearance von Ganciclovir sind auf die Blutreinigung durch die Nieren zurückzuführen.

Bei Nierenfunktionsstörungen verlangsamte sich die Ganciclovir-Clearance aus dem Blut, was zu einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit beitrug. Bei dieser Patientengruppe ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Die pharmakokinetischen Indizes bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen und eine einzelne Standarddosis Valcyte (900 mg pro Tag) erhielten, waren mit ähnlichen Parametern bei Patienten mit einer stabil funktionierenden transplantierten Leber vergleichbar.

Bei Gabe einer einzelnen Standarddosis Valcyte (900 mg täglich) hatte das Vorliegen einer Mukoviszidose keinen Einfluss auf die klinische Resorption von Ganciclovir bei Lungentransplantatempfängern. Der Komplex der klinischen Manifestationen war vergleichbar mit der Exposition bei der Behandlung anderer Organtransplantatempfänger mit Cytomegalievirus-assoziierten Läsionen.

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Dosierung und Verabreichung

Bei diesem Medikament ist eine genaue Einhaltung der Dosierungsanleitung erforderlich, da Ganciclovir daraus zehnmal besser aufgenommen wird als aus gleichnamigen Kapseln.

Grunddosierungen des Arzneimittels

Induktionstherapie: Personen mit einer durch Cytomegalovirus verursachten Netzhautentzündung in der akuten Phase wird drei Wochen lang eine Einzeldosis von 0,9 g (zwei Tabletten morgens und abends im Abstand von 12 Stunden) verschrieben. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine verlängerte Induktionsbehandlung die Wahrscheinlichkeit einer Myelotoxizität erhöht.

Die Erhaltungstherapie umfasst eine Einzeldosis von 0,9 g pro Tag. Die gleichen Verordnungen gelten für Patienten mit einer Cytomegalievirus-assoziierten Netzhautentzündung in Remission. Bei klinischer Verschlechterung kann der Arzt eine wiederholte Induktionstherapie verschreiben.

Um einer Cytomegalievirus-Infektion bei Empfängern von Spenderorganen vorzubeugen, werden vom zehnten bis zum hundertsten postoperativen Tag einmalig 0,9 g Valcyte verschrieben.

Verwenden Valcite Sie während der Schwangerschaft

Die zulässige Karzinogenität dieses Arzneimittels wurde experimentell an Labortieren (Mäusen) nachgewiesen. Ganciclovir, das durch den Abbau des Wirkstoffs des Arzneimittels entsteht, beeinträchtigt die Fortpflanzungsfähigkeit und hat teratogene Eigenschaften.

Während der Behandlung mit Valcyte müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmittel verwenden und männliche Patienten müssen während der gesamten Behandlungsdauer und nach deren Abschluss – für mindestens drei Monate – Barrieremethoden anwenden.

Kontraindiziert für schwangere und stillende Frauen.

Kontraindikationen

• allergische Reaktionen auf die Bestandteile des Arzneimittels sowie auf Aciclovir und Valaciclovir;
• schwangere und stillende Frauen;
• Kinder 0-12 Jahre alt;
• Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl in 1 µl Blut <500);
• Anämie (Hämoglobinspiegel <80 g/l);
• Thrombozytopenie (absolute Anzahl der Blutplättchen in 1 µl Blut <25.000);
• Kreatinin-Clearance <10 ml/min.

Seien Sie bei der Auswahl eines Behandlungsschemas für ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig.

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Nebenwirkungen Valcite

Die experimentell festgestellten Nebenwirkungen der Einnahme von Valcyte ähneln denen, die bei der therapeutischen Anwendung von Ganciclovir beobachtet wurden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Cytomegalovirus-Retinitis und erworbenem Immunschwächesyndrom sind Durchfall, verringerte Neutrophilenzahl, Fieber, orale Candida-Infektion, Migräne und Müdigkeit.

Die häufigsten Nebenwirkungen, über die Spenderorganempfänger berichteten, waren Magenverstimmung, Zittern der Gliedmaßen und des gesamten Körpers, Transplantatabstoßung, Übelkeit, Migräne, geschwollene Beine, Verstopfung, Schlaflosigkeit, Rückenschmerzen, Bluthochdruck und Erbrechen. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer. Laut den Forschern waren die häufigsten Nebenwirkungen, über die Empfänger solider Organe berichteten, Leukopenie, Durchfall, Übelkeit und Neutropenie unterschiedlichen Schweregrades.

Nebenwirkungen nach Organtransplantation, die in mindestens 2 % der Fälle beobachtet wurden und in der Gruppe der Menschen mit CMV-assoziierter Retinitis nicht erfasst wurden: Bluthochdruck, erhöhte Kreatinin- und/oder Kaliumwerte im Blut, Leberfunktionsstörungen.

Nebenwirkungen der Einnahme von Valcyte, die häufiger als in 5 % der Fälle der prophylaktischen Verabreichung bei Empfängern von Spenderorganen sowie bei der Behandlung einer Cytomegalovirus-assoziierten Netzhautentzündung beobachtet wurden:

Verdauungssystem: Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Bauch- und Oberbauchschmerzen, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Blähungen, Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle, Leberfunktionsstörungen.

Systemische Beschwerden: Fieber, Müdigkeit, Beinschwellungen, periphere Ödeme, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Flüssigkeitsverlust, Abstoßung von Organtransplantaten.

Hämatopoese: verringerte Werte von Neutrophilen, Hämoglobin, Blutplättchen und Leukozyten.

Infektion der Mundhöhle mit Candida-Pilzen.

Organe des zentralen und peripheren Nervensystems: diffuses Schmerzsyndrom im Kopf, Schlaflosigkeit, Schädigung peripherer Nerven, Taubheit und Zittern von Körperteilen, Schwindel, depressive Zustände.

Haut: juckende Reizungen, übermäßiges nächtliches Schwitzen, Akne.

Atmungssystem: Kurzatmigkeit, Atemwegssymptome und Infektion der oberen Atemwege, Flüssigkeitsansammlung im Brustkorb, Lungenentzündung, einschließlich Pneumocystis-Pneumonie.

Sehen: verschwommenes Sehen, Trennung der Netzhaut von der Aderhaut.

Skelett und Muskeln: Schmerzen im Rücken, in den Gliedmaßen, Gelenken, Muskelkrämpfe.

Isolierung: Nierenfunktionsstörungen, Harnwegserkrankungen, Harnwegsinfektionen.

Herz und Blutgefäße: Anstieg oder Abfall des Blutdrucks.

Analyseparameter: erhöhte Kreatinin- und Kaliumwerte, erniedrigte Kalium-, Magnesium-, Glukose-, Phosphor- und Kalziumwerte.

Verschiedene postoperative Komplikationen: Schmerzsyndrom, Infektion der postoperativen Wunde, vermehrter Ausfluss und langsame Heilung.

Nebenwirkungen, die den Zustand der Patienten erschweren und mit der Einnahme des Arzneimittels verbunden sind, deren Häufigkeit 5 % nicht überschreitet:

Hämatopoese: Unterdrückung der Knochenmarkaktivität und infolgedessen unzureichende Produktion von Blutzellen (Panzytopenie, aplastische Anämie). Ein Rückgang der Neutrophilen auf weniger als 500 Zellen pro Mikroliter Blut wurde bei Patienten mit Cytomegalievirus-assoziierter Netzhautentzündung (16 %) häufiger beobachtet als bei Empfängern von Spenderorganen (5 %).

Isolation: Verminderte Kreatinin-Clearance und infolgedessen Hyperkonzentration, die bei Empfängern von Spenderorganen häufiger beobachtet wurde als bei Personen mit CMV-assoziierter Netzhautentzündung. Nierenfunktionsstörungen sind eine spezifische Folge der Transplantation.

Hämostase: lebensbedrohliche Blutung, wahrscheinlich aufgrund eines starken Abfalls der Thrombozytenzahl.

Zentrales und peripheres Nervensystem: Muskelkrämpfe, Halluzinationen, Verwirrtheit, Hyperarousalismus und andere psychische Anomalien.

Sonstiges: Sensibilisierung gegenüber Valcyte.

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Überdosis

Es gibt Hinweise auf die Entwicklung einer Medulla-Aplasie mit tödlichem Ausgang bei einem Erwachsenen, der über mehrere Tage eine zehnfach höhere Medikamentendosis (unter Berücksichtigung einer Nierenfunktionsstörung) einnahm.

Es besteht die Möglichkeit, dass die Einnahme höherer Dosen als empfohlen die nephrotoxischen Eigenschaften des Arzneimittels verstärken kann.

Durch Hämodialyse und Flüssigkeitszufuhr ist es möglich, den Serumgehalt des Wirkstoffs zu senken.

Die Folgen einer Überdosierung von intravenös verabreichtem Ganciclovir sollten bei der Dosierung von Valcyte berücksichtigt werden, da der Wirkstoff dieses Arzneimittels in Ganciclovir umgewandelt wird. Es gibt Beschreibungen von Überdosierungen von Ganciclovir während klinischer Studien und der Anwendung durch Injektion direkt in die Vene. Bei einigen beobachteten Personen hatte die Überdosierung keine negativen Folgen.

In den meisten Fällen wurde eine oder eine Kombination mehrerer der folgenden toxischen Wirkungen beobachtet:

• zur Blutzusammensetzung: Knochenmarksfunktionsstörung, Abnahme der Anzahl aller Blutzellen oder jeglicher Art - Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;
• an der Leber: Hepatitis, Funktionsstörung;
• an den Nieren: Verschlechterung einer Nierenfunktionsstörung, falls diese vor der Behandlung vorhanden war, akutes Nierenversagen, Serum-Hyperkreatininämie;
• am Magen-Darm-Trakt: Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen:
• auf das Nervensystem: generalisierter Tremor, Muskelkrämpfe.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Tierstudien haben keine signifikanten Wechselwirkungen mit den folgenden Arzneimitteln gezeigt, die am wahrscheinlichsten gleichzeitig mit Valcyte verabreicht werden: Valaciclovir und Didanosin, Nelfinavir und Ciclosporin, Mycophenolatmofetil und Omeprazol.

Es sind Wechselwirkungen mit anderen Ganciclovir-spezifischen Arzneimitteln zu erwarten, da der Abbau von Valganciclovirhydrochlorid bei dessen Ausscheidung recht schnell erfolgt.

Ganciclovir bindet zu höchstens 2 % an Plasmaalbumin, daher sind keine Substitutionsreaktionen mit den entstehenden Verbindungen zu erwarten.

Eine Kombination mit dem ß-Lactam-Antibiotikum Imipenem+Cilastatin ist unerwünscht, da in solchen Fällen bei Patienten Krampfreaktionen beobachtet wurden.

Die kombinierte Verabreichung mit Probenecid kann die renale Ausscheidung verringern und die Absorption von Ganciclovir und damit seine Toxizität erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung mit Zidovudin erhöht das Risiko einer Neutropenie und Anämie; bei einigen Patienten muss die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden.

In Kombination mit Didanosin steigen dessen Plasmakonzentrationen signifikant an. Es ist notwendig, die Möglichkeit einer toxischen Wirkung von Didanosin zu berücksichtigen und den Zustand von Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig erhalten, zu überwachen.

Die Kombination einer einmaligen intravenösen Injektion einer Standarddosis Ganciclovir mit der Gabe von Mycophenolatmofetil-Pulver könnte angesichts der Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel hypothetisch zu einem Anstieg ihrer Konzentrationen führen. Es wird davon ausgegangen, dass keine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil erforderlich ist. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss jedoch die Valcyte-Dosis angepasst werden, und sie sollten engmaschig überwacht werden.

In Kombination mit Zalcitabin erhöht sich die Absorption von oralem Ganciclovir um 13 %.

Bei der Kombination mit Stavudin, Trimethoprim und Cyclosporin traten keine signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die Kombination von Ganciclovir mit anderen Arzneimitteln, die myelosuppressiv wirken oder Nierenversagen verursachen, ist unerwünscht, da sie die Nebenwirkungen auf den Körper gegenseitig verstärken können. Bei der Verschreibung dieser Arzneimittel in Kombination mit Ganciclovir muss der potenzielle Nutzen gegen das wahrscheinliche Risiko abgewogen werden.

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Lagerbedingungen

Bei Temperaturen bis zu 30 °C lagern. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit

Die Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.