Vectibix

Vectibix ist ein antineoplastisches Medikament, ein monoklonaler Antikörper.

Hinweise Vectibix

Es wird zur Behandlung von kolorektalem Krebs eingesetzt, der Metastasen (mCRC) aufweist, aber keine Mutationen (Wildform) vom RAS-Typ enthält:

• wird häufig als Kombinationstherapie im FOLFOX-Regime verwendet;
• seltener wird es als Medikament im Kombinationsschema FOLFIRI verwendet – bei Personen, die eine Chemotherapie erhalten haben, die hauptsächlich ein Fluoropyrimidin (außer Irinotecan) enthielt;
• als Monotherapie bei ausbleibenden Behandlungserfolgen mit Chemotherapieschemata, die Oxaliplatin und Fluoropyrimidin mit Irinotecan verwenden.

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Freigabe Formular

Erhältlich als Konzentrat zur Herstellung von Infusionslösungen in 5-ml-Fläschchen. In einer separaten Verpackung befindet sich 1 Fläschchen mit Konzentrat.

Pharmakodynamik

Panitumumab ist ein vollständig humaner (natürlicher) monoklonaler IgG2-Antikörper, der mithilfe rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (CHO) hergestellt wird.

Panitumumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den humanen EGFR-Rezeptor (Hautwachstumsfaktor). Der EGFR-Rezeptor ist ein transmembranäres Glykoprotein und gehört zur Unterfamilie der Tyrosinkinase-terminalen Rezeptoren Typ 1, zu denen auch EGFR (HER1/c-ErbB-1-Faktor) mit HER2 sowie HER3 mit HER4 gehören. Der EGFR-Rezeptor fördert das Zellwachstum in gesundem Epithelgewebe (einschließlich Haarfollikeln und Haut) und wird auch im Bereich der meisten zellulären Neoplasien exprimiert.

Panitumumab wird mit der Ligandenbindungsregion des EGFR-Rezeptors synthetisiert, was zu einer Verlangsamung der Autophosphorylierung des Terminals führt, die durch alle vorhandenen Liganden des EGFR-Rezeptors hervorgerufen wird. Die Synthese der aktiven Komponente mit dem EGFR-Faktor fördert die Internalisierung des Terminals, verlangsamt das Zellwachstum, induziert Apoptose und reduziert die Produktion von IL-8 sowie des endothelialen Wachstumsfaktors in den Gefäßen.

Die KRAS- und NRAS-Gene sind eng mit Teilen der RAS-Onkogenfamilien verwandt. Die genannten Gene kodieren für kleine Prozesse, die mit dem GTP-Protein synthetisiert werden (sie sind an Signalübertragungsprozessen beteiligt). Verschiedene Reizstoffe (einschließlich des EGFR-Rezeptor-Reizstoffs) tragen zur Aktivierung von KRAS mit NRAS bei und stimulieren so die Funktionen anderer Proteine in den Zellen und fördern Zellproliferation, Zellüberleben und Angiogeneseprozesse.

Die Aktivierung von Mutationsprozessen innerhalb von Genen des RAS-Typs wird häufig bei einer Vielzahl menschlicher Tumoren beobachtet und ist auch an der Tumorprogression und Onkogenese beteiligt.

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Pharmakokinetik

Vectibix weist bei Verwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie nichtlineare pharmakokinetische Parameter auf.

Bei Verabreichung einer Einzeldosis Panitumumab während einer einstündigen Infusion stieg der AUC-Wert der Komponente noch stärker an als dosisabhängig, während die Clearance-Rate dagegen von 30,6 auf 4,6 ml/Tag/kg (bei einer Dosiserhöhung von 0,75 auf 9 mg/kg) sank. Bei Dosierungen über 2 mg/kg steigt der AUC-Wert des Arzneimittels jedoch dosisabhängig an.

Bei Einhaltung des erforderlichen Dosierungsschemas (6 mg/kg einmalig über einen Zeitraum von 2 Wochen als einstündige Infusion) erreichten die Panitumumab-Werte zum Zeitpunkt der 3. Infusion einen Steady-State mit folgenden Werten (± SD) für die Maximal- und Minimalwerte: 213 ± 59 bzw. 39 ± 14 μg/ml. Die Werte (± SD) für AUC0-tau zusammen mit CL betrugen 1306 ± 374 bzw. 4,9 ± 1,4 ml/kg/Tag.

Die Halbwertszeit beträgt etwa 7,5 Tage (im Zeitraum 3,6–10,9 Tage).

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Dosierung und Verabreichung

Die Vectibix-Therapie sollte unter ärztlicher Aufsicht eines in der Antitumortherapie erfahrenen Arztes erfolgen. Vor Therapiebeginn muss der RAS-Status als Wildtyp (z. B. KRAS oder NRAS) bestimmt werden. Der Mutationsstatus wird in einem spezialisierten Labor bestimmt. Es wird eine validierte Methode zum Nachweis des Mutationstyps von KRAS (Exon 2, 3 und 4) bzw. NRAS (Exon 2, 3 oder 4) verwendet.

Die Lösung wird intravenös infundiert. Es wird eine Infusionspumpe mit einem Spezialfilter verwendet, der durch einen Dauerkatheter oder ein peripheres System von 0,2 oder 0,22 μm mit schwacher Proteinsynthese verläuft. Es wird empfohlen, die Infusion etwa eine Stunde lang durchzuführen. Verträgt der Patient die erste Behandlung gut, sind weitere Infusionen von 0,5 bis 1 Stunde Dauer zulässig. In diesem Fall müssen Dosierungen über 1000 mg etwa 1,5 Stunden lang verabreicht werden.

Vor und nach der Verabreichung muss das Infusionsgerät mit einer Natriumchloridlösung gespült werden, um eine Vermischung mit anderen intravenösen Lösungen oder anderen Arzneimitteln zu vermeiden.

Sollten durch die Infusion Nebenwirkungen auftreten, kann eine Reduzierung der Verabreichungsrate erforderlich sein. Die intravenöse Verabreichung des Arzneimittels per Bolus oder Jet ist verboten. Auch bei festgestelltem Fortschreiten der Erkrankung wird empfohlen, die Therapie fortzusetzen.

Dosierungsschemata: Die Standardgröße ist eine einmalige Gabe von 6 mg/kg über einen Zeitraum von zwei Wochen. Das Konzentrat wird in einer Natriumchloridlösung (0,9 %) verdünnt – es werden 9 mg/ml der Substanz benötigt. In diesem Fall ist eine Endkonzentration von höchstens 10 mg/ml erforderlich.

Bei schweren dermatologischen Manifestationen (Grad 3 oder höher) kann eine Dosisänderung erforderlich sein.

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Verwenden Vectibix Sie während der Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Informationen zur Anwendung von Vectibix bei Schwangeren vor. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, es liegen jedoch keine Informationen über ein ähnliches Risiko für den Menschen vor. Da EGFR-Rezeptoren an der pränatalen Kontrolle beteiligt sind und einen wichtigen Beitrag zur gesunden Organogenese und Differenzierung mit Proliferation des sich entwickelnden Fötus leisten, wird angenommen, dass das Medikament bei Anwendung während der Schwangerschaft für das Kind gefährlich sein kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass das menschliche IgG-Element die Plazenta durchdringen kann, wodurch der Wirkstoff des Arzneimittels in den sich entwickelnden Fötus gelangen kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Vectibix und für mindestens zwei Monate danach verhüten. Tritt während der Therapie oder bei Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft eine Schwangerschaft ein, muss die Frau auf das Risiko einer Fehlgeburt oder eine hohe Gefährdung des Kindes hingewiesen werden.

Es liegen keine Daten zum Übertritt des Wirkstoffs in die Muttermilch vor. Da das humane IgG-Element in die Muttermilch eindringen kann, ist es wahrscheinlich, dass dies auch für Panitumumab möglich ist. Der Grad der Resorption sowie die möglichen Schäden für den Säugling sind unbekannt. Stillen wird während der Therapie mit dem Medikament und für zwei Monate danach nicht empfohlen.

Vectibix kann negative Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit haben.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen:

• eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit (manchmal sogar lebensbedrohlich) gegenüber dem Wirkstoff oder anderen zusätzlichen Elementen des Arzneimittels;
• interstitielle Pneumonie oder Pneumofibrose;
• Verwendung in Chemotherapie-Regimen, die die Substanz Oxaleptin enthalten (für Personen mit einem mutierten Typ von RAS mCRC oder einem unbekannten Status des RAS mCRC-Typs);
• Rezeption in der Kindheit.

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Nebenwirkungen Vectibix

Die Verwendung der Lösung kann folgende Nebenwirkungen verursachen:

• invasive oder infektiöse Erkrankungen: Paronychie tritt häufig auf. Häufig entwickeln sich auch entzündliche Prozesse im Bereich der Harnwege, im Gewebe der Unterhaut sowie in den Haarfollikeln sowie pustulöser Ausschlag und lokale Infektionen. Gelegentlich werden Infektionen an den Augenlidern und in den Augen beobachtet;
• Reaktionen des Lymph- und Blutflusses: Häufig tritt Anämie auf, seltener entwickelt sich Leukopenie;
• Immunmanifestationen: Häufig entwickelt sich eine Überempfindlichkeit, in seltenen Fällen werden Anzeichen einer Anaphylaxie beobachtet;
• Stoffwechselstörungen: Häufig treten Anorexie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie auf. Dehydration tritt ebenfalls häufig auf, ebenso wie Hypokalzämie mit Hypophosphatämie und Hyperglykämie;
• psychische Störungen: Schlaflosigkeit tritt häufig auf, seltener wird ein Angstgefühl beobachtet;
• Störungen des Nervensystems: Schwindel oder Kopfschmerzen treten häufig auf;
• Probleme mit den Sehorganen: Häufig tritt eine Bindehautentzündung auf. Seltener kommt es zu verstärktem Wimpernwachstum, okulärer Hyperämie, Reizung oder Juckreiz im Augenbereich oder Trockenheit der Augenschleimhäute sowie vermehrter Tränenfluss und Blepharitis. Selten kommt es zu Reizungen der Augenlider sowie zu einer Keratitis. Eine ulzerative Keratitis entwickelt sich sehr selten;
• Herzfunktionsstörung: Tachykardie tritt häufig auf, gelegentlich wird Zyanose beobachtet;
• Erkrankungen des Gefäßsystems: Häufig kommt es zu einer tiefen Venenthrombose, es treten Hitzewallungen auf und es kommt zu einem Anstieg oder Abfall des Blutdrucks;
• Manifestationen im Mediastinum und Sternum: Häufig treten Husten oder Dyspnoe auf. Nasenbluten und Lungenembolien treten ebenfalls häufig auf. Gelegentlich treten Trockenheit der Nasenschleimhaut und Bronchialspasmen auf. Interstitielle Pathologien können auftreten.
• Gastrointestinale Dysfunktion: Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Durchfall sowie Stomatitis und Bauchschmerzen werden häufig beobachtet. Dyspeptische Symptome, GERD, Mundtrockenheit, Blutungen aus dem Anus und Cheilosis sind recht häufig. Rissige oder trockene Lippen werden selten beobachtet.
• Reaktionen der Unterhaut und der Haut: Hautausschlag, Alopezie, Erythem, akneähnliche Dermatitis treten häufig auf, ebenso wie trockene Haut, Juckreiz, Akne und Hautrisse. Hautgeschwüre, Dermatitis, Hypertrichose mit Onychoklasis treten häufig auf, ebenso wie Krusten, vermehrtes Schwitzen, Nagelprobleme und das Palmar-Plantar-Syndrom. Quincke-Ödem, eingewachsene Nägel, Onycholyse und Hirsutismus werden selten beobachtet. Das Lyell- oder Stevens-Johnson-Syndrom entwickelt sich isoliert, ebenso wie eine Nekrose der Haut;
• Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Häufig treten Rückenschmerzen auf, seltener Schmerzen in den Gliedmaßen;
• systemische Störungen und Probleme an der Injektionsstelle: Häufig treten Asthenie oder Hyperthermie, erhöhte Müdigkeit, periphere Ödeme und Entzündungen im Schleimhautbereich auf. Schmerzen (auch im Brustbein) und Schüttelfrost treten häufig auf. Systemische Reaktionen auf die Infusion werden selten beobachtet;
• Testergebnisse: Häufig kommt es zu Gewichtsverlust. Seltener sinkt der Magnesiumspiegel.

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Überdosis

In klinischen Tests wurden Dosierungen von maximal 9 mg/kg des Arzneimittels (einschließlich) getestet. Fälle von Überdosierung wurden festgestellt, wenn die erforderliche Arzneimitteldosis (6 mg/kg) um das Zweifache – bis zu 12 mg/kg – überschritten wurde. Nebenwirkungen entsprechen dem bestehenden Sicherheitsprofil in der Standarddosierung und äußern sich in Hautsymptomen sowie Exsikkose, Durchfall und Schwächegefühl.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Interaktionstests von Vectibix mit Irinotecan bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom (mCRC) zeigten, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Irinotecan und seinem aktiven Abbauprodukt SN-38 unverändert blieben. Ein Crossover-Vergleichstest zeigte, dass Irinotecan (wie IFL oder FOLFIRI) die Eigenschaften von Panitumumab nicht beeinflusste.

Die Kombination des Medikaments IFL oder Bevacizumab mit einer Chemotherapie wird nicht empfohlen. Bei solchen Kombinationen wurde ein Anstieg der Todesfälle beobachtet.

Vectibix sollte nicht gleichzeitig mit einer Chemotherapie mit Oxaliplatin bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom angewendet werden, deren Tumor ein RAS-mCRC-Gen mit Mutationselementen oder einen unbekannten Status des RAS-mCRC-Gens aufweist. Es wurden Studien zum progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben bei Patienten mit mutiertem RAS-Typ durchgeführt, die Vectibix erhielten oder ein Chemotherapieschema vom FOLFOX-Typ anwendeten.

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Lagerbedingungen

Vectibix sollte außerhalb der Reichweite von Kleinkindern bei einer Temperatur von 2–8 °C aufbewahrt werden, ohne das Arzneimittel einzufrieren. Die zubereitete Lösung kann maximal 24 Stunden bei einer Temperatur von 2–8 °C aufbewahrt werden.

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Haltbarkeit

Vectibix ist für einen Zeitraum von 3 Jahren ab dem Herstellungsdatum des Arzneimittels zugelassen.

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