Wodurch wird das hepatozelluläre Karzinom ausgelöst?

Es sind viele Karzinogene bekannt, die im Tierversuch Tumore verursachen können. Ihre Rolle bei der Tumorentstehung beim Menschen ist jedoch nicht geklärt. Zu diesen Karzinogenen gehören Beta-Dimethylaminoazobenzol (gelber Farbstoff), Nitrosamine, Aflatoxin und Jakobskreuzkraut-Alkaloide.

Der Prozess der Karzinogenese von der Entstehung bis zum Fortschreiten und der Entwicklung klinischer Manifestationen verläuft in mehreren Stadien. Das Karzinogen bindet kovalent an die DNA. Die Krebsentstehung hängt von der Fähigkeit der Wirtszellen zur DNA-Reparatur oder von der Toleranz gegenüber Karzinogenese ab.

Assoziation mit Leberzirrhose

Leberzirrhose kann unabhängig von ihrer Ätiologie als präkanzeröse Erkrankung angesehen werden. Eine noduläre Hyperplasie entwickelt sich zu Krebs. Eine Leberdysplasie, die sich durch eine Vergrößerung der Leberzellen, Kernpolymorphismus und das Vorhandensein mehrkerniger Zellen äußert, betrifft Zellgruppen oder ganze Knoten und kann ein Zwischenstadium der Tumorentwicklung sein. Eine Dysplasie findet sich bei 60 % der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom vor dem Hintergrund einer Leberzirrhose und nur bei 10 % der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom ohne Leberzirrhose. Bei einer Leberzirrhose mit hoher proliferativer Aktivität der Hepatozyten besteht ein erhöhtes Risiko für Leberkrebs. Darüber hinaus kann die Karzinogenese mit einem genetischen Defekt eines bestimmten Zellklons verbunden sein.

Primäre Lebertumoren

	Gutartig	Maligne
Hepatozellulär	Adenom	Hepatozelluläres Karzinom Fibrolamelläres Karzinom Hepatoblastom
Gallenwege	Adenom Zystadenom Papillomatose	Cholangiokarzinom Gemischtes hepatisches cholangiozelluläres Karzinom Zystadenokarzinom
Mesodermal	Hämangiom	Angiosarkom (Hämangioendotheliom) Epitheloides Hämangioendotheliom Sarkom
Sonstiges	Mesenchymales Hamartom Lipom Fibrom

Prävalenz von primärem Leberkrebs weltweit

Geografisches Gebiet	Häufigkeit pro 100.000 Männer pro Jahr
Gruppe 1
Mosambik	98,2
China	17,0
Südafrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Gruppe 2
Japan	4.6
Dänemark	3.4
Gruppe 3
England und Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Schweden	2.6
Island	2.5
Jamaika	2,3
Puerto Rico	2.1
Kolumbien	2.0
Jugoslawien	1.9

In einer Studie mit 1073 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom hatten 658 (61,3 %) zusätzlich eine Zirrhose. 30 % der afrikanischen Patienten mit Hepatitis-B-assoziiertem hepatozellulärem Karzinom hatten jedoch keine Zirrhose. In Großbritannien entwickelten etwa 30 % der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom keine Zirrhose; die Überlebensrate in dieser Patientengruppe war vergleichsweise hoch.

Es gibt erhebliche geografische Unterschiede in der Krebshäufigkeit bei Patienten mit Leberzirrhose. Besonders häufig tritt diese Kombination in Südafrika und Indonesien auf, wo mehr als 30 % der Patienten mit Leberzirrhose an Krebs erkranken. In Indien, Großbritannien und Nordamerika liegt die Häufigkeit von Leberzirrhose und Leberkrebs bei etwa 10–20 %.

Verbindung mit Viren

Bei einer viralen Lebererkrankung entwickelt sich ein hepatozelluläres Karzinom vor dem Hintergrund einer chronischen Hepatitis und Zirrhose. Fast alle Patienten mit virusassoziiertem hepatozellulärem Karzinom haben eine begleitende Zirrhose. Nekrose und erhöhte mitotische Aktivität der Hepatozyten tragen zur Entwicklung regenerativer Knoten bei, was unter bestimmten Bedingungen zu Hepatozytendysplasie und Krebsentstehung führt. Obwohl der Krebserkrankung in den meisten Fällen eine Knotenregeneration und Zirrhose vorausgeht, kann sich der Tumor auch ohne begleitende Zirrhose entwickeln. In solchen Fällen sind, analog zur chronischen Murmeltierhepatitis (verursacht durch einen Vertreter der Hepadnavirus-Familie, der dem Hepatitis-B-Virus nahesteht), Nekrose und Entzündung notwendige Voraussetzungen für die Entstehung von Krebs.

Link zum Hepatitis B-Virus

Laut Weltstatistik korreliert die Prävalenz der HBV-Belastung mit der Inzidenz von Leberzellkarzinomen. Die höchste Inzidenz von Leberzellkarzinomen wird in Ländern mit der größten Anzahl von HBV-Trägern beobachtet. Es wurde gezeigt, dass das Risiko für Leberzellkarzinome bei HBV-Trägern höher ist als in der Bevölkerung. Die ätiologische Rolle anderer Vertreter der Hepadnavirus-Familie, wie beispielsweise des Murmeltier-Hepatitis-Virus, bei der Entstehung von Leberzellkarzinomen ist nachgewiesen. HBV-DNA findet sich im Gewebe von Leberzellkarzinomen.

Die Karzinogenese ist ein mehrstufiger Prozess, an dem sowohl das Virus als auch der Wirtsorganismus beteiligt sind. Das Endergebnis dieses Prozesses ist die Desorganisation und Umstrukturierung der Hepatozyten-DNA. Bei Hepatitis B integriert sich das Virus in die chromosomale DNA des Wirts, der molekulare Mechanismus der karzinogenen Wirkung von HBV ist jedoch noch unklar. Die Integration geht mit chromosomalen Deletionen und Translokationen einher, die Zellwachstum und -differenzierung beeinflussen (Insertionsmutagenese). Die Deletionen entsprechen jedoch nicht den Stellen der viralen DNA-Integration, und in 15 % der Krebsfälle werden virale Genomsequenzen im Tumorgewebe nicht nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass die Integration von HBV-DNA in das Wirtsgenom weder mit einer erhöhten Expression eines spezifischen Proto-Onkogens noch mit Deletionen eines spezifischen Genombereichs, der ein potenzielles Antionkogen trägt, einhergeht. Die Art der Integration in das Wirtszellgenom ist nicht konstant, und das virale Genom kann bei verschiedenen Patienten in unterschiedliche Bereiche der Tumorzell-DNA integrieren.

Das HBV-X-Antigen gilt als Transaktivator, der die Rate der Onkogentranskription erhöht.

Das HBV-Hüllprotein Prä-S kann sich in toxischen Mengen anreichern, um Tumorbildung zu verursachen. Eine erhöhte Produktion des HBV-Hüllproteins Prä-S in transgenen Mäusen führt zu schwerer Leberentzündung und -regeneration mit anschließender Tumorentwicklung. Eine Dysregulation der HBV-Hüllproteinexpression kann durch die Integration in die Wirtszell-DNA verursacht werden.

Die Integration von HBV-DNA führt zur Translokation von Tumorsuppressorgenen auf Chromosom 17. Tumorsuppressorgene, wie das p53-Onkogen auf Chromosom 17, könnten daher eine wichtige Rolle bei der HBV-abhängigen Hepatokarzinogenese spielen. Der transformierende Wachstumsfaktor α (TGF-α) ist bei 80 % der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom überexprimiert. Er könnte als Kofaktor wirken. Histochemische Untersuchungen zeigen, dass TGF-α in denselben Hepatozyten wie HBsAg lokalisiert ist, jedoch in Tumorzellen fehlt.

Die bedeutendste präkanzeröse Erkrankung ist die chronische Hepatitis B mit anschließender Leberzirrhose. HBV führt durch Integration, Transaktivierung und Mutationen von Tumorsuppressorgenen sowie einen Anstieg des TGF-a-Spiegels zur Krebsentstehung.

Bei mit HDV infizierten HBsAg-Trägern kommt ein hepatozelluläres Karzinom seltener vor, möglicherweise aufgrund der unterdrückenden Wirkung von HDV.

Link zum Hepatitis C-Virus

Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen der Inzidenz von HCV-Infektionen und der Prävalenz von hepatozellulärem Karzinom. In Japan werden bei den meisten Patienten mit hepatozellulärem Karzinom Anti-HCV-Antikörper im Serum nachgewiesen, und etwa die Hälfte der Fälle hat in der Vergangenheit Bluttransfusionen erhalten. Auch in Italien, Spanien, Südafrika und den USA ist ein klarer Zusammenhang zwischen der Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom und HCV zu beobachten. In Regionen, in denen HBV-Infektionen endemisch sind, wie beispielsweise Hongkong, spielt HCV bei der Entstehung von hepatozellulärem Karzinom eine geringe Rolle. Die Ergebnisse epidemiologischer Studien wurden durch die Einführung präziserer Diagnosemethoden für HCV-Infektionen als Tests der ersten Generation beeinflusst. So lag die Inzidenz von HCV-Infektionen bei hepatozellulärem Karzinom in Südafrika bei 19,5 % statt 46,1 %. In den USA wurde bei 43 % der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HBsAg-negativ) Anti-HCV mithilfe von Testsystemen der zweiten Generation oder HCV-RNA in Serum und Leber nachgewiesen. HCV scheint eine wichtigere ätiologische Rolle bei der Entstehung von hepatozellulärem Karzinom zu spielen als HBV. Die Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom ist bei Patienten mit Anti-HCV viermal höher als bei HBsAg-Trägern. Die Entwicklung von hepatozellulärem Karzinom bei einer HCV-Infektion ist unabhängig vom Genotyp des Virus.

Die geringere Inzidenz von HCV-assoziiertem hepatozellulärem Karzinom in den USA im Vergleich zu Japan hängt mit dem Alter der Patienten zusammen. Ein hepatozelluläres Karzinom entwickelt sich erst 10–29 Jahre nach der Infektion. In Japan erfolgte die HCV-Infektion wahrscheinlich hauptsächlich im frühen Kindesalter durch Injektionen mit unsterilen Spritzen. Amerikaner infizierten sich hauptsächlich im Erwachsenenalter (Drogenabhängigkeit, Bluttransfusionen), und ein hepatozelluläres Karzinom konnte sich im Laufe ihres Lebens nicht entwickeln.

Im Gegensatz zu HBV ist HCV ein RNA-haltiges Virus, dem das Enzym Reverse Transkriptase fehlt, und kann sich nicht in das Genom der Wirtszelle integrieren. Der Entstehungsprozess des hepatozellulären Karzinoms ist unklar; er verläuft offenbar vor dem Hintergrund einer zirrhotischen Lebertransformation. Das HCV-Genom lässt sich jedoch im Tumor und im umgebenden Lebergewebe dieser Patienten nachweisen.

Möglicherweise besteht eine Wechselwirkung zwischen HBV und HCV bei der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms, da bei Patienten mit einer HCV- und HBV-Koinfektion (HBsAg-positiv) häufiger ein hepatozelluläres Karzinom auftritt als bei Patienten mit nur Anti-HCV.

HCV-Träger sollten ebenso wie HBV-Träger regelmäßig mittels Ultraschall und Bestimmung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels (Alpha-FP) auf hepatozelluläres Karzinom untersucht werden.

Zusammenhang mit Alkoholkonsum

In Nordeuropa und Nordamerika ist das Risiko, an einem primären Leberzellkarzinom zu erkranken, bei Alkoholikern, insbesondere bei älteren Menschen, viermal höher. Sie weisen stets Anzeichen einer Leberzirrhose auf, und Alkohol selbst ist kein Leberkarzinogen.

Alkohol kann ein Kokarzinogen von HBV sein. Hepatitis-B-Marker werden häufig bei Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose und Leberzellkarzinom nachgewiesen. Eine alkoholinduzierte Enzyminduktion kann die Umwandlung von Kokarzinogenen in Karzinogene verstärken. Alkohol kann zudem die Karzinogenese durch Immunsuppression fördern. Alkohol hemmt die karzinogenvermittelte DNA-Alkylierung.

Bei Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose findet sich HBV-DNA manchmal eingebettet in die DNA entarteter Leberzellen. Ein hepatozelluläres Karzinom kann sich bei Alkoholikern jedoch auch ohne eine bestehende oder frühere HBV-Infektion entwickeln.

Mykotoxine

Das wichtigste Mykotoxin ist Aflatoxin, das vom Schimmelpilz Aspergillus flavis produziert wird. Es hat eine ausgeprägte krebserregende Wirkung bei Regenbogenforellen, Mäusen, Meerschweinchen und Affen. Die Empfindlichkeit gegenüber der krebserregenden Wirkung von Aflatoxin ist von Art zu Art unterschiedlich. Aflatoxin und andere in Schimmelpilzen enthaltene Giftstoffe können leicht in Lebensmittel, insbesondere Erdnüsse und Getreide, gelangen, insbesondere bei Lagerung unter tropischen Bedingungen.

In verschiedenen Teilen Afrikas wurde ein positiver Zusammenhang zwischen dem Aflatoxingehalt in der Nahrung und der Häufigkeit von Leberzellkarzinomen beobachtet. Aflatoxin kann bei viraler Hepatitis B als Kokarzinogen wirken.

Studien in Mosambik, Südafrika und China haben Mutationen im Tumorsuppressorgen p53 gefunden, die mit erhöhten Aflatoxinwerten in Lebensmitteln in Verbindung gebracht werden. In Großbritannien, wo die Aflatoxinbelastung gering ist, traten diese Mutationen bei Patienten mit Leberkrebs selten auf.

Rasse und Geschlecht

Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine genetische Veranlagung bei der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms eine Rolle spielt.

Weltweit tritt das hepatozelluläre Karzinom bei Männern dreimal häufiger auf als bei Frauen. Dies lässt sich teilweise durch die höhere HBV-Belastung bei Männern erklären. Eine erhöhte Expression von Androgenrezeptoren und eine Unterdrückung von Östrogenrezeptoren auf Tumorzellen sind möglich. Die biologische Bedeutung dieses Phänomens ist unbekannt.

Die Rolle anderer Faktoren

Das hepatozelluläre Karzinom kompliziert den Verlauf einer autoimmunen chronischen Hepatitis und Leberzirrhose selten.

Aflatoxinkonsum und die Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom

Land	Terrain	Aflatoxinverbrauch, ng/kg pro Tag	Häufigkeit von HCC pro 100.000 Menschen pro Jahr
Kenia	Hochland	3.5	1,2
Thailand	Stadt Sonkla	5,0	2.0
Swasiland	Steppe (hoch über dem Meeresspiegel)	5.1	2,2
Kenia	Mittelhohe Berge	5.9	2.5
Swasiland	Steppe (durchschnittliche Höhe über dem Meeresspiegel)	8.9	3.8
Kenia	Mittelgebirge	10,0	4.0
Swasiland	Lebombo-Hügel	15.4	4.3
Thailand	Stadt Ratchaburi	45,6	6,0
Swasiland	Steppe (niedrig über dem Meeresspiegel)	43.1	9.2
Mosambik	Die Stadt Inhambane	222,4	13,0

Auch beim Morbus Wilson und der primären biliären Zirrhose ist das hepatozelluläre Karzinom sehr selten.

Das hepatozelluläre Karzinom ist eine häufige Todesursache bei Patienten mit Hämochromatose. Es kommt häufig bei Alpha _-1 -Antitrypsin-Mangel, Glykogenose Typ I und Porphyria cutanea tarda vor.

Bei Patienten mit Nierentransplantation kann ein hepatozelluläres Karzinom eine Komplikation einer massiven immunsuppressiven Therapie sein.

Clonorchiasis kann durch hepatozelluläres Karzinom und cholangiozelluläres Karzinom kompliziert werden.

Es gibt keinen nachgewiesenen Zusammenhang zwischen Bilharziose und Leberkrebs.

In Afrika und Japan ist das hepatozelluläre Karzinom mit einer membranösen Obstruktion der unteren Hohlvene verbunden.