Rückfall der akuten lymphoblastischen Leukämie

Ein entscheidender Punkt in der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern kann erst nach einer deutlichen Verbesserung der Ergebnisse der Rückfallbehandlung erreicht werden. Verglichen mit den Ergebnissen der Behandlung von Primärpatienten ist die Überlebensrate von Kindern mit Rückfällen einer akuten lymphatischen Leukämie nach wie vor niedrig, die 5-Jahres-Überlebensrate dieser Patienten übersteigt nicht 35–40 %. Die Heilungschancen hängen direkt von der Entwicklung neuer Ansätze in der Polychemotherapie, Optionen für Knochenmarktransplantationen usw. ab. Es gibt isolierte und kombinierte, Knochenmark- und extramedulläre (mit ZNS-Schäden, Hoden, mit Infiltration anderer Organe), sehr frühe (innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose), frühe (bis zu 18 Monate nach der Diagnose) und späte (18 Monate nach der Diagnose) Rückfälle. Anders als bei der Behandlung der primären akuten lymphatischen Leukämie ist die weltweite Erfahrung in der chemotherapeutischen Behandlung von Rückfällen äußerst begrenzt. In wenigen Veröffentlichungen wurden Gruppen von nicht mehr als 50–100 Patienten analysiert. Die einzige Ausnahme bildet eine Studienreihe der deutschen BFM-Gruppe, die 1983 begann. Bis März 1997 wurden im Rahmen dieser Studien die Behandlungsergebnisse von über tausend Patienten mit einem ersten Rückfall einer akuten lymphatischen Leukämie analysiert. Die Patienten wurden nur je nach Lokalisation des Rückfalls in Risikogruppen eingeteilt. Chemotherapieprogramme zur Behandlung von Rückfällen wurden unter Berücksichtigung der Erkenntnisse aus der Behandlung von Primärpatienten mit akuter lymphatischer Leukämie sowohl nach den Protokollen der ALL-BFM-Reihe als auch nach anderen internationalen Protokollen entwickelt und berücksichtigten auch die weltweiten Erfahrungen mit intensiver Chemotherapie in der Onkologie. Die Behandlung basierte auf der Verwendung von zwei verschiedenen hochdosierten Kombinationen von Zytostatika – Therapieelementen (Blöcken), die sich im Abstand von 2–3 Wochen abwechselten. Jeder Chemotherapieblock umfasste hochdosiertes Methotrexat (HD MTX) in Kombination mit 4–5 weiteren Chemotherapeutika (Therapieelemente R1 und R2 genannt). Die ALL-REZ-BFM-90-Studie ergänzte die Therapie um ein neues R-Element (hochdosiertes Cytarabin). Die Ergebnisse dieser Studien wurden veröffentlicht. Im Folgenden sind die wichtigsten Erkenntnisse aufgeführt.

• Die wichtigsten Faktoren, die die Prognose beim ersten Rückfall einer akuten lymphatischen Leukämie bestimmen, sind der Zeitpunkt des Rückfalls im Verhältnis zur Erstdiagnose und zum Ende der Erhaltungstherapie (sehr früher, früher und später Rückfall), die Lokalisation (isoliertes Knochenmark, extramedullär und kombiniert) und der Immunphänotyp der Leukämiezellen.
• Je nach Zeitpunkt des Auftretens beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate bei einem späten Rückfall 38 %, bei einem frühen Rückfall 17 % und bei einem sehr frühen Rückfall 10 %.
• Je nach Lokalisation beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate bei einem extramedullären Rezidiv 44 %, bei einem kombinierten Rezidiv 34 % und bei einem isolierten Knochenmarkrezidiv 15 %.
• Bei rezidivierter akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie beträgt die Langzeitüberlebensrate 9 %, bei rezidivierter akuter lymphatischer Leukämie mit einem anderen Immunphänotyp 26 %.
• Bei der Anwendung unterschiedlicher Therapieschemata mit hochdosiertem Methotrexat (1 g/ ^m2 für 36 Stunden und 5 g/m2 ^für 24 Stunden) wurden keine Unterschiede im Behandlungsergebnis festgestellt.
• Die Einführung des therapeutischen Elements R (hochdosiertes Cytarabin) in der ALL-REZ-BFM-90-Studie verbesserte die Behandlungsergebnisse nicht.
• Eine prophylaktische Schädelbestrahlung bei isolierten späten Knochenmarksrezidiven erhöht die Überlebenschancen signifikant um 20–25 %.

Die ALL-REZ-BFM-90-Studie zeigte erstmals zuverlässig den Einfluss der Chemotherapieintensität, nämlich der Dauer der Pausen zwischen den Blöcken (zwischen dem Beginn eines und dem Beginn des nächsten Therapieelements sollten laut Protokoll nicht mehr als 21 Tage vergehen). Bei 66 Patienten mit einer Pause zwischen dem ersten und zweiten Block von weniger als 21 Tagen betrug die Überlebensrate 40 %, bei 65 Patienten mit einer Pause von mehr als 25 Tagen 20 %. Somit wird die Intensität der Chemotherapie nicht nur durch die Dosisanpassung, sondern auch durch die Dichte der Therapieelemente bestimmt.

Eine multivariante Analyse der Behandlungsergebnisse bei über 1.000 Patienten, die mit den Protokollen ALL-REZ-BFM-83 und ALL-REZ-BFM-90 behandelt wurden, zeigte, dass die Risikogruppenstratifizierung und dementsprechend die Behandlungsmöglichkeiten überarbeitet werden sollten. Es konnte eine kleine Gruppe von Patienten mit guter Prognose identifiziert werden (Gruppe S in der neuen Studie ALL-REZ-BFM-95). Dies sind Patienten mit späten isolierten extramedullären Rezidiven, die nicht mehr als 5-6 % aller Patienten (60 von 1.188) mit dem ersten ALL-Rezidiv ausmachen. Die Überlebensrate in dieser Gruppe beträgt 77 %. Etwa 15 % (175 von 1.188) sind Patienten in der Gruppe mit ungünstiger Prognose und frühen isolierten Knochenmarkrezidiven (Gruppe S ₃ ). Davon muss eine Gruppe von Patienten mit besonders ungünstiger Prognose unterschieden werden: mit sehr frühen Knochenmarksrezidiven (isoliert und kombiniert) und Knochenmarksrezidiven einer T-Zell-Leukämie (25 % aller Patienten – 301 von 1188). Dies ist Gruppe S4. Die _{Überlebensrate} beträgt in den Gruppen S3 _und S4 _nur 1–4 %. Auch wenn die Behandlungsergebnisse in beiden Gruppen gleichermaßen schlecht sind, gibt es erhebliche Unterschiede zwischen ihnen hinsichtlich der Remissionsrate und der therapiebedingten Mortalität während der Induktionsphase. Wird in Gruppe S3 _bei 80 % der Patienten eine Remission erreicht, ist dies in Gruppe S4 _nur bei 50 % der Fall. Abgesehen von der hohen Häufigkeit refraktärer Fälle und Rezidive sterben im Gegensatz zu Gruppe _S3 sehr viele Patienten der Gruppe _S4 an den toxischen Wirkungen der Arzneimittel. Gleichzeitig ist in Gruppe S eine geringe Überlebensrate mit einer hohen Anzahl wiederholter Rückfälle und einer kurzen Dauer der zweiten Remission verbunden, die selten 8 Monate überschreitet. Die zahlreichste Gruppe stellen Patienten mit mittlerer Prognose dar (Gruppe S ₂ ). Dies sind Patienten mit späten isolierten und kombinierten Knochenmarksrückfällen, mit frühen extramedullären Rückfällen und mit extramedullären Rückfällen einer T-Zell-Leukämie (652 von 1188 oder 55 % aller Patienten). Die Überlebensrate in dieser Gruppe beträgt durchschnittlich 36 % (30 bis 50 %).

Diese Einteilung in Risikogruppen bildet die Grundlage des ALL-REZ-BFM-95-Protokolls. Die zentrale therapeutische Idee dieser Studie für Patienten der Gruppen S ₃ und S ₄ ist eine intensivere Chemotherapie während der Induktionsphase und eine Verringerung der Toxizität durch Reduzierung der Gesamtdosis an Zytostatika. Zu diesem Zweck wurden die ersten beiden Therapieelemente R ₁ und R ₂ durch weniger intensive Blöcke F1 und F2 ersetzt, wobei das Therapieelement R3 Ausgeschlossen. Auch die Behandlung von Patienten mit besonders ungünstiger Prognose (Gruppe S4 ₎ hat sich verändert. Ihr Kern ist der Versuch, die Arzneimittelresistenz von Tumorzellen durch neue Testkombinationen von Zytostatika, darunter Idarubicin und Thiotepa, zu überwinden. Eine hochdosierte intensive Chemotherapie ist bei diesen Patienten vollständig ausgeschlossen. Die Entscheidung über die Zweckmäßigkeit einer Fortsetzung der Chemotherapie nach jedem Therapieelement wird im Einzelfall individuell getroffen.

Neue Ansätze zur Behandlung von Rückfällen der akuten lymphatischen Leukämie (Knochenmarktransplantation, Immuntherapie etc.) werden entwickelt. Untersuchungen der BFM-Gruppe haben gezeigt, dass die optimale Behandlungsmethode für Kinder mit Spätrezidiven die Polychemotherapie ist. Eine Knochenmarktransplantation wird am besten bei einem frühen (sehr frühen) oder wiederholten Rückfall durchgeführt, vorausgesetzt, der Tumor reagiert therapieempfindlich, da gute Ergebnisse bei der Behandlung von Spätrezidiven mit Polychemotherapie einen Vorteil gegenüber der Toxizität von Konditionierungsschemata bei Knochenmarktransplantationen haben.

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