Zöliakie (Gluten-Enteropathie) - Ursache

Die Ursache für die Entwicklung einer Gluten-Enteropathie (Zöliakie) ist ein angeborener Mangel oder eine verminderte Produktion eines Enzyms im Dünndarm, das Gluten abbaut. Gluten kommt in Getreide vor – Weizen, Roggen, Gerste, Hafer.

Glutenunverträglichkeit ist erblich und tritt bei 0,03 % der Bevölkerung auf. 80 % der Patienten haben die Histokompatibilitätsantigene HLA-B8 und HLA-DW3, die rezessiv vererbt werden.

Eine hereditäre Glutenunverträglichkeit tritt in 0,03 % der Fälle in der Allgemeinbevölkerung auf. Ihre Häufigkeit variiert in verschiedenen Ländern. Am häufigsten (1:300) ist sie in Westirland anzutreffen. Studien zufolge ist Glutenunverträglichkeit unter der erwachsenen Bevölkerung in Zentralirland relativ selten.

Pathogenese der Zöliakie

Zum Mechanismus der schädigenden Wirkung von Gluten gibt es drei Hypothesen:

1. Zöliakie entsteht als Folge einer immunologischen Reaktion auf Gluten in der Nahrung.
2. genetische Faktoren begünstigen die negativen Auswirkungen von Gluten;
3. Zöliakie ist eine Stoffwechselstörung, bei der es durch die unvollständige Verdauung von Gluten zur Ansammlung giftiger Substanzen kommt, die die Schleimhäute schädigen.

Die Rolle von Immunmechanismen in der Pathogenese der Zöliakie wird durch den erhöhten Gehalt an Immunglobulinen und Lymphozyten in der Schleimhaut des Dünndarms bei Patienten mit unbehandelter Zöliakie-Enteropathie belegt. Die Jejunalschleimhaut dieser Patienten synthetisiert signifikant mehr IgA und IgM im Vergleich zur Kontrollgruppe, deren Biopsien in vitro mit Gluten behandelt wurden. Manchmal steigt nur der Serum-IgA-Spiegel an, obwohl Fälle von Zöliakie-Enteropathie mit selektivem IgA-Mangel beschrieben wurden. Bei der Zöliakie-Enteropathie ist der Prozentsatz der von der Dünndarmschleimhaut synthetisierten Immunglobuline antiglutenspezifisch. Dies deutet darauf hin, dass der Darm auf die Wirkung von Gluten mit der Produktion von Antigluten-Antikörpern reagiert. Zirkulierende Antikörper gegen Glutenfraktionen lassen sich im Blutserum vieler Patienten nachweisen. Einige Autoren betrachten ihr Auftreten als unspezifische Reaktion auf die Passage unvollständig gespaltener Glutenprodukte durch das Darmepithel mit erhöhter Permeabilität und als eine Art zelluläre Überempfindlichkeit gegenüber Gluten. Es wird angenommen, dass Gluten durch einen „endogenen Effektormechanismus“ aktiviert wird, der zu seiner lokalen toxischen Wirkung bei der Gluten-Enteropathie beiträgt.

Veränderungen der zellulären Immunität spielen möglicherweise eine Rolle bei der Pathogenese der Zöliakie. Dies zeigt sich in einer deutlichen Zunahme der T-Lymphozyten in der Dünndarmschleimhaut und der interepithelialen Lymphozyten, deren Anzahl bei unbehandelter Zöliakie, auch in der Rektumschleimhaut, signifikant erhöht ist. Es wird angenommen, dass sensibilisierte T-Lymphozyten als Reaktion auf Gluten Lymphokine produzieren, die zur Schädigung der Schleimhaut beitragen.

Die mögliche Beteiligung von Kortikosteroidhormonen an der Pathogenese der Erkrankung wird diskutiert. Die Zugabe von Hydrocortison zur Gewebekultur der Jejunalschleimhaut von Patienten mit unbehandelter Zöliakie-Enteropathie kann die schädlichen Auswirkungen von Gluten auf das Gewebe unterdrücken. Klinische und morphologische Verbesserungen unter dem Einfluss von Kortikosteroiden sind mit einer unspezifischen Unterdrückung von Entzündungen und der Wirkung auf sekundäre Nebenniereninsuffizienz verbunden. Einige Autoren betrachten Zöliakie als eine spezifische Form allergischer oder infektiöser (Adenovirus-) Darmschäden.

Die Rolle genetischer Faktoren bei der Entstehung von Zöliakie ist ebenfalls unbestritten. Dies wird durch die deutlich höhere Zahl von Krankheitsfällen bei Angehörigen von Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe belegt. In einer Familie wurden 4 Fälle von Gluten-Enteropathie beschrieben, die durch Biopsie bestätigt wurden, sowie 11 erkrankte Angehörige unter 96 untersuchten Angehörigen aus 17 Familien.

Anzeichen einer Zöliakie bei betroffenen Verwandten fehlten oder waren so gering, dass sie nicht als auffällig galten. Ein latenter Verlauf der Gluten-Enteropathie, der häufiger vorkommt als diagnostiziert, fand sich bei etwa 10 % der Verwandten der ersten Generation. Die Histokompatibilitätsantigene HLA-B8 und HLA-DW3, oft assoziiert mit dem HLA-B8-Antigen, wurden bei 80 % der Patienten gefunden. Allerdings entwickeln nicht alle Träger von HLA-B8 und/oder DW3 eine Gluten-Enteropathie, ebenso wie nicht alle Patienten mit dieser Erkrankung eines oder beide dieser HLA-Antigene aufweisen. Antigenerkrankungen werden rezessiv vererbt.

Die Entstehung von Zöliakie wird auch durch Stoffwechselstörungen verursacht, die durch die Ansammlung toxischer Produkte in der Dünndarmschleimhaut aufgrund des unvollständigen Glutenabbaus entstehen. Gleichzeitig verringert sich der Gehalt bestimmter Peptidasen (Aminopeptidasen), die an der Glutenverdauung beteiligt sind. Nach erfolgreicher Therapie normalisiert sich der Spiegel dieser Peptidasen in der histologisch normalen Schleimhaut.

Die Produkte des unzureichenden Glutenabbaus, insbesondere seine wasserlösliche Fraktion, schädigen bei Kontakt mit der Dünndarmschleimhaut diese, was für die Pathogenese der Erkrankung entscheidend ist. Niedermolekulare saure Polypeptide wirken ebenfalls toxisch. Betroffen sind zunächst die resorptiven Zellen der Dünndarmschleimhaut, die übrigen Schichten sind meist nicht am pathologischen Prozess beteiligt. Diese Schäden können in Schwere und Ausmaß variieren, was die Vielfalt der klinischen Manifestationen der Erkrankung erklärt – vom asymptomatischen Verlauf bis zur Entwicklung eines schweren Malabsorptionssyndroms.

Das morphologische Substrat der Zöliakie ist eine Schädigung und eine Verringerung der Anzahl absorbierender Zellen, eine Abflachung oder ein Verschwinden der Zotten, eine signifikante Zunahme der Anzahl proliferierender undifferenzierter Kryptenzellen, eine deutliche Verlängerung der Krypten und eine Beschleunigung der Zellerneuerung und -migration im Vergleich zur Norm.

Die Entstehung der Zöliakie wird somit durch folgende pathogenetische Mechanismen verursacht:

• Ansammlung toxischer Substanzen, die die Schleimhaut des Dünndarms schädigen

Aufgrund des Mangels an bestimmten Enzymen, insbesondere Aminopeptidasen, wird Gluten, das den giftigen Stoff L-Gliadin enthält, im Darm nicht vollständig abgebaut. Die Produkte des unzureichenden Glutenabbaus, niedermolekulare saure Polypeptidasen und vor allem L-Gliadin, wirken toxisch schädigend auf den Dünndarm. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig erforscht.

• Entwicklung immunologischer Reaktionen auf Gluten in der Nahrung

Als Reaktion auf das Eindringen von Gluten in das Darmlumen werden Antigluten-Antikörper produziert, an deren Produktion der Dünndarm selbst beteiligt ist. Gluten bindet an spezifische Rezeptoren von Enterozyten und interagiert mit interepithelialen Lymphozyten und Lymphozyten der Lamina propria der Dünndarmschleimhaut. Die entstehenden Antikörper interagieren mit Gluten, und es entwickelt sich eine immunologische Reaktion mit Schädigung der Darmschleimhaut. Darüber hinaus produzieren sensibilisierte T-Lymphozyten als Reaktion auf Gluten Lymphokine, die die Schädigung der Dünndarmschleimhaut verschlimmern.

Durch den Einfluss der oben genannten pathogenetischen Faktoren werden Enterozyten geschädigt, es entwickelt sich eine Atrophie der Dünndarmschleimhaut mit dem Verschwinden von Zotten und Kryptenhyperplasie. Es kommt außerdem zu einer ausgeprägten Infiltration des Oberflächen- und Grubenepithels durch Lymphozyten sowie der Lamina propria durch Lymphozyten und Plasmazellen. Eine Atrophie der Schleimhaut führt zur Entwicklung eines schweren Malabsorptionssyndroms.

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