Altes Medikament, neuer Immuntrick: Benztropin „lehrt“ Makrophagen, Tuberkulose zu besiegen

Wissenschaftler haben eine unerwartete antibakterielle Wirkung von Benztropin entdeckt, einem seit langem bekannten Medikament gegen Parkinson. Es tötet die Tuberkulosebakterien nicht direkt ab, sondern verändert die Makrophagen des Wirtes über den Histamin-H1-Rezeptor, wodurch die Bakterien in den Zellen weniger überlebensfähig werden. Bei Mäusen mit aerosolisierter Tuberkulose reduzierte orale Gabe von Benztropin die Bakterienlast in der Lunge um bis zu 70 %; in einem Modell von Salmonellen- Hautabszessen reduzierte eine lokale Injektion die Größe der Läsion um 71 % und die Bakterienzahl um etwa einen Logarithmus. Die Arbeit wurde innpj Antimicrobials and Resistance veröffentlicht.

Hintergrund

Im Jahr 2023 verzeichnete die WHO rund 8,2 Millionen Neudiagnosen und rund 1,25 Millionen Todesfälle – Tuberkulose ist erneut die häufigste Infektionstodesursache. Besonders problematisch sind medikamentenresistente Formen (MDR/RR-TB), deren Behandlung langwierig, toxisch und oft nicht verfügbar ist. Daher sind Strategien erforderlich, die die Immunität des Wirtes stärken, anstatt nur das Mykobakterium zu bekämpfen.

• Was ist eine wirtsgerichtete Therapie (HDT) bei TB? Dabei handelt es sich um Ergänzungen zur Standardtherapie, die auf die Wirtszellen abzielen: Sie verstärken die bakteriziden Mechanismen der Makrophagen, lösen Autophagie/Phagosom-Ansäuerung aus, unterdrücken destruktive Entzündungen und unterstützen die Reparatur von Lungengewebe. Ihr Vorteil ist ein geringeres Resistenzrisiko und die gleichzeitige Wirkung auf mehrere Signalwege. Zu den Kandidaten gehören Metformin, Statine, Imatinib, Vitamin D und NSAR; einige befinden sich bereits in frühen klinischen Studien.
• Makrophagen als „Schlachtfeld“. M. tuberculosis lebt im Inneren des Makrophagen und blockiert die Phagosomen-Ansäuerung, die ROS-Reaktion und die Fusion mit Lysosomen. Es gibt Hinweise darauf, dass das Bakterium den Histaminweg des Wirtes nutzt: Die Aktivierung des H1-Rezeptors (HRH1) auf Makrophagen hemmt NOX2-abhängige ROS und verlangsamt die Ansäuerung, was das Überleben von Mtb erleichtert (GRK2–p38MAPK-Signalisierung). Dies bedeutet, dass die HRH1-Blockade ein logisches Ziel von HDT ist.
• Warum Benztropin interessant war. Es ist ein altes Antiparkinson-Medikament mit antimuskarinischer und antihistaminischer Wirkung. Sein Profil ermöglicht es ihm, HRH1 zu hemmen. Gleichzeitig wurde es bereits auf Sicherheit und Pharmakokinetik untersucht – es ist also ein Kandidat für eine Neupositionierung. (Diese Eigenschaften werden in pharmakologischen Referenzen beschrieben.)
• Gibt es Präzedenzfälle für eine erfolgreiche HDT bei TB? Es gibt zwar Anzeichen, aber das Bild ist gemischt. So beschleunigte Metformin in einer randomisierten kontrollierten Studie zwar nicht die Sputumsterilisation, reduzierte aber übermäßige Entzündungen und verbesserte die Röntgendynamik – das heißt, es beeinflusste die „Qualität“ der Genesung. Für Statine gibt es überzeugende präklinische Belege (Autophagie über AMPK-mTOR-TFEB), klinische Belege gibt es bisher jedoch kaum. Dies lässt realistische Erwartungen aufkommen: HDT ist kein Ersatz für Antibiotika, sondern ein Adjuvans mit der Chance, die Ergebnisse zu verbessern.
• Was bei der HDT noch ungeklärt ist: Es bedarf Antworten auf Fragen zu Dosis und Verabreichung (ist die Konzentration in den Alveolarmakrophagen ausreichend), Sicherheit bei Langzeitbehandlungen, Wechselwirkungen mit anderen Tuberkulosemedikamenten und geeigneten Endpunkten (nicht nur KBE, sondern auch Wiederherstellung der Lungenfunktion und Verringerung der Tuberkuloseschäden).
• Welchen Beitrag leistet diese neue Arbeit zum Forschungsgebiet? Sie liefert ein mechanistisches und In-vivo-Argument für die HRH1-gerichtete HDT: Sie zeigt, dass die pharmakologische Hemmung von H1 in Makrophagen die Phagosomenansäuerung fördert und das Mtb-Wachstum begrenzt, während das orale Medikament die Bakterienlast in der Mauslunge reduziert. Dies eröffnet den Weg für: (1) kleine klinische Studien mit dem Adjuvans Benztropin/seinen HRH1-selektiven Analoga, (2) die Suche nach Biomarkern für die Reaktion (HRH1-Achsenaktivität in Monozyten, Phagosomenansäuerung), (3) eine sorgfältige Bewertung des Nebenwirkungsprofils unter Berücksichtigung der anticholinergen Wirkung.

Was genau haben sie getan?

• Ein Hochdurchsatz-Screening der COVID-Box (MMV)-Bibliothek wurde an Makrophagen durchgeführt, die mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infiziert waren. Zu den Zielwirkstoffen gehörten mehrere bekannte Medikamente – und Benztropin stach hervor, da es innerhalb der Zellen wirkte, in der Brühe jedoch nicht gegen Mtb (bis zu 100 μM) wirkte. Es handelt sich also um eine wirtsgerichtete Therapie (HDT), die auf die Wirtsmechanismen abzielt.
• Die Benztropin-Aktivität in menschlichen und Maus-Makrophagen wurde bestätigt; IC₅₀ betrug ~15 μM (THP-1) und 4 μM (RAW264.7). In Bezug auf die Dynamik innerhalb der Zellen wirkte das Medikament bakteriostatisch – es hemmte die Reproduktion von Mtb, mähte es jedoch nicht sofort nieder.
• In einem Mausmodell für Tuberkulose (Infektion durch niedrig dosierte Aerosole) reduzierte eine zweiwöchige orale Gabe von Benztropin (10–20 mg/kg) die Lungen-KBE; eine Dosis von 20 mg/kg führte zu einer Reduktion um etwa 70 % – vergleichbar mit 10 mg/kg Rifampin (etwa 80 %). Es gab keine signifikanten Auswirkungen auf Leber/Milz; auch in diesem Modell wurde keine Synergie mit Rifampin beobachtet.
• In einem Salmonella Typhimurium- Abszessmodell reduzierte eine einzelne lokale Injektion von Benztropin (5 mg/kg) den Läsionsdurchmesser um 71 % und verringerte die Bakterienlast um etwa 1 log; die klinischen Anzeichen der Krankheit wurden ebenfalls verringert.

Wie funktioniert das

Der Schlüssel liegt darin, dass Benztropin den Histamin-H1-Rezeptor (HRH1) auf Makrophagen blockiert. Bei Tuberkulose schwächen Histamin und HRH1 laut den Daten der Autoren und früheren Studien die Abwehrmechanismen der Zelle. Wird HRH1 gehemmt (mit Benztropin oder dem klassischen Antihistaminikum Pyrilamin oder durch Abschalten des HRH1-CRISPR/siRNA-Gens), werden Phagosomen mit Mtb stärker angesäuert, und das Mykobakterium hat schlechtere Überlebenschancen. Somit reduziert Benztropin das intrazelluläre Wachstum von Mtb indirekt – über den Wirt und nicht durch einen direkten Angriff auf die Mikrobe.

Warum ist das wichtig?

• Eine neue Klasse von Zielen. HDT-Ansätze (Host-Targeted) haben das Potenzial, weniger Resistenzen zu erzeugen als direkte Antibiotika und können Standardbehandlungen verbessern, insbesondere bei multiresistenter TB.
• Die Neupositionierung beschleunigt den Weg in die Klinik. Benztropin ist seit den 1950er Jahren bekannt: Es liegen pharmakokinetische und Sicherheitsdaten vor. Bei Mäusen wirkte die orale Verabreichung in den getesteten Dosen ohne sichtbare Toxizität – ein Argument für weitere Forschung. (Das geschätzte menschliche Äquivalent könnte höher sein als die üblichen Parkinson-Dosen – dies muss noch getestet werden.)
• Nicht nur Tuberkulose. Die Wirkung gegen Salmonellen bei Abszessen legt nahe, dass die HRH1-Modulation auch bei anderen intrazellulären bakteriellen Infektionen hilfreich sein könnte.

Wichtige Details und Einschränkungen

• In der Bouillonkultur von Mtb ist Benztropin nahezu inaktiv (bis zu 100 μM) – das heißt, es ist kein Ersatz für Antibiotika, sondern ein Kandidat für eine Ergänzung (oder für besondere klinische Situationen), nämlich als HDT.
• Im Mausmodell konnte keine Synergie mit Rifampicin beobachtet werden, möglicherweise aufgrund von Dosis, Zeitpunkt oder Organspezifität. Dies schließt den Nutzen von Kombinationen in anderen Therapieschemata nicht aus, erfordert aber ein separates Studiendesign.
• Der Weg zum Patienten führt über die Pharmakologie von HRH1: Es gilt, die Dosisabhängigkeit, die Permeabilität in das Lungengewebe und das Nebenwirkungsprofil zu klären und wahrscheinlich HRH1-selektive Benztropin-Analoga mit geringerer Penetration ins ZNS zu entwickeln (um anticholinerge/dopaminerge Wirkungen zu reduzieren). Die Autoren haben bereits erste Entwicklungen in der Struktur-Aktivitäts-Analyse beschrieben.

Wie geht es weiter?

• Phase I/IIa: Sicherheit und Pharmakodynamik (Biomarker der Makrophagenaktivierung, Phagosomenazidität) bei Patienten mit TB, Optionen – adjuvant zur Standardtherapie.
• Reaktionsbiomarker: HRH1-Expression/Funktion in Monozyten/Makrophagen, intrazelluläre bakterielle Lastdynamik basierend auf Transkript-Fingerabdrücken.
• Chemie: Erzeugung von HRH1-selektiven Benztropin-Derivaten basierend auf den SAR-Eingabeaufforderungen der Autoren.

Quelle: Sahile HA et al. Das Parkinson-Medikament Benztropin besitzt eine Histaminrezeptor-1-abhängige, wirtsgerichtete antimikrobielle Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4. August 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x