Darmbakterien verstärken die Wirkung der Krebsimmuntherapie

Etwa jeder fünfte Krebspatient profitiert von einer Immuntherapie, einer Behandlung, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs nutzt. Dieser Ansatz hat sich bei der Behandlung von Lungenkrebs und Melanomen als sehr erfolgreich erwiesen. Forscher hoffen auf sein Potenzial und erforschen Strategien zur Verbesserung der Immuntherapie bei Krebsarten, die nicht gut darauf ansprechen, mit dem Ziel, mehr Patienten zu helfen.

Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis haben nun herausgefunden, dass ein Stamm des Darmbakteriums Ruminococcus gnavus die Wirkung der Krebsimmuntherapie bei Mäusen verstärken kann. Die in der Fachzeitschrift Science Immunology veröffentlichte Studie bietet eine neue Strategie für die Nutzung von Darmmikroben, um das ungenutzte Potenzial der Immuntherapie zur Krebsbekämpfung zu erschließen.

„Das Mikrobiom spielt eine wichtige Rolle bei der Mobilisierung des körpereigenen Immunsystems zum Angriff auf Krebszellen“, erklärte der leitende Studienautor Marco Colonna, MD, Robert Rock Bellivu Professor für Pathologie.

„Unsere Erkenntnisse werfen Licht auf eine einzelne Art von Darmbakterien, die einem Immuntherapeutikum dabei hilft, Tumore bei Mäusen abzutöten. Die Identifizierung dieser mikrobiellen Partner ist ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung von Probiotika, die die Wirksamkeit von Immuntherapeutika verbessern und mehr Krebspatienten zugutekommen könnten.“

Die Krebsimmuntherapie nutzt körpereigene Immunzellen, um Tumore gezielt zu bekämpfen und zu zerstören. Eine dieser Behandlungen nutzt Immun-Checkpoint-Inhibitoren, um die natürlichen Bremsen der T-Immunzellen zu entfernen und so Schäden im Körper zu verhindern. Manche Tumore wirken dem jedoch entgegen, indem sie die angreifenden Immunzellen unterdrücken, wodurch die Wirksamkeit dieser Inhibitoren abnimmt.

Colonna und die erste Co-Autorin Dr. Martina Molgor hatten zuvor eine Zusammenarbeit mit ihrem Kollegen Dr. Robert D. Schreiber ins Leben gerufen, in deren Rahmen sie mithilfe eines zweigleisigen Hemmungsansatzes Sarkome bei Mäusen vollständig ausrotteten.

Die Forscher hemmten TREM2, ein von Tumormakrophagen produziertes Protein, um T-Zellen daran zu hindern, den wachsenden Tumor anzugreifen. Anschließend zeigten sie, dass das Immuntherapeutikum wirksamer war, wenn TREM2 blockiert war. Das Ergebnis deutete darauf hin, dass TREM2 die Wirksamkeit der Immuntherapie verringerte.

Im Experiment, das der neuen Studie zugrunde lag, machten die Wissenschaftler eine überraschende Beobachtung. Mäuse ohne TREM2 zeigten eine ähnlich positive Reaktion auf den Checkpoint-Inhibitor, wenn sie mit Mäusen zusammen untergebracht wurden, die das Protein besaßen. Dieses Ergebnis trat auf, als die Forscher von ihrem üblichen Protokoll abwichen, die Mäuse vor der Behandlung mit dem Inhibitor zu trennen.

Das Zusammenleben von Mäusen führt zu einem Austausch von Mikroben. Die Forscher vermuten, dass dieser Effekt auf einen Austausch von Darmbakterien zurückzuführen sein könnte.

Die Forscher untersuchten gemeinsam mit Dr. Jeffrey I. Gordon und der ersten Co-Autorin Dr. Blanda Di Lucia die Mikroben im Darm von Mäusen, die erfolgreich mit einer Immuntherapie behandelt wurden. Sie stellten fest, dass bei Mäusen, die nicht auf die Therapie ansprachen, ein Anstieg von Ruminococcus gnavus zu verzeichnen war, während diese Mikroben nicht vorhanden waren.

R. gnavus wurde im Darmmikrobiom von Krebspatienten gefunden, die gut auf eine Immuntherapie ansprechen, erklärte Colonna. In klinischen Studien halfen Stuhltransplantationen solcher Patienten einigen Non-Respondern, von der Immuntherapie zu profitieren.

Die Forscher, darunter die erste Co-Autorin und Doktorandin Daria Khantakova, injizierten Mäusen R. gnavus und behandelten die Tumoren anschließend mit einem Checkpoint-Inhibitor. Die Tumoren schrumpften, selbst als TREM2 als Waffe zur Verfügung stand, um die Auswirkungen der Immuntherapie zu reduzieren.

Gordon, Direktor des Edison Family Center for Genome Sciences and Systems Biology, wies darauf hin, dass zunehmende Hinweise darauf hinweisen, dass das Mikrobiom die Immuntherapie verbessert. Die Identifizierung relevanter Arten wie R. gnavus könnte zur Entwicklung von Probiotika der nächsten Generation führen, die synergistisch mit der Immuntherapie wirken und so die Krebsbehandlung verbessern könnten.

Die Wissenschaftler wollen nun verstehen, wie R. gnavus die Tumorabstoßung fördert. Dies könnte neue Möglichkeiten für Krebspatienten eröffnen. Produziert der Mikroorganismus beispielsweise während des Verdauungsprozesses einen immunaktivierenden Metaboliten, könnten diese Metaboliten als Verstärker der Immuntherapie eingesetzt werden.

Mikroben können auch aus dem Darm eindringen und eine Immunreaktion in Tumoren auslösen oder intestinale T-Zellen aktivieren, die dann zum Tumor wandern und einen Angriff starten, sagte Colonna. Forscher untersuchen alle drei Möglichkeiten.