Der Mechanismus der Umwandlung von "guten" Lipoproteinen in "schlechte" Lipoproteine wurde aufgeklärt

Amerikanische Wissenschaftler vom Lawrence Berkeley National Laboratory haben endlich herausgefunden, wie das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) den Transfer von Cholesterin von „guten“ Lipoproteinen hoher Dichte (HDL ) zu „schlechten“ Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) gewährleistet. Dies eröffnet neue Wege für die Entwicklung sichererer und wirksamerer CETP-Hemmer der nächsten Generation, die der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen könnten.

(1) CETP durchdringt HDL. (2) Bildung von Poren an beiden Enden von CETP. (3) Die Poren verbinden sich mit einem Hohlraum im CETP und bilden einen Kanal für den Cholesterintransport. (4) Dies führt zu einer Verkleinerung des HDL. (Illustration von Gang Ren/Berkeley Lab.)

Das Team, das erstmals eine Strukturdarstellung der Wechselwirkungen von CETP mit HDLs und LDLs erstellte, wird von Gan Ren geleitet, einer Spezialistin für Elektronenmikroskopie und Materialphysikerin am Lawrence Berkeley National Laboratory. Ihre Strukturkartierungen und Strukturanalysen stützen die Hypothese, dass Cholesterin über einen Tunnel durch das Zentrum des CETP-Moleküls von HDLs auf LDLs übertragen wird.

Den Forschern zufolge ist CETP ein kleines (53 kDa), asymmetrisches, bananenähnliches Molekül mit einem keilförmigen N-Terminus und einem sphärischen C-Terminus. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass der N-Terminus HDL durchdringt, während der C-Terminus mit LDL interagiert. Strukturanalysen führten zu der Hypothese, dass diese dreifache Interaktion eine Kraft erzeugt, die die Terminals verdreht und so an beiden Enden von CETP Poren bildet. Diese Poren wiederum verbinden sich mit einem zentralen Hohlraum im CETP-Molekül und bilden einen Tunnel, der als eine Art Aquädukt für den Abtransport von Cholesterin aus HDL dient.

Die Ergebnisse der Arbeit wurden in der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlicht.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (vor allem Arteriosklerose) sind nach wie vor die häufigste Ursache für vorzeitige Todesfälle in den USA und weltweit. Erhöhte LDL-Cholesterinwerte und/oder erniedrigte HDL-Cholesterinwerte im Blutplasma stellen wiederum die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz dar. Daher hat sich die Entwicklung wirksamer CETP-Hemmer zu einem beliebten pharmakologischen Ansatz zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelt. Trotz des großen klinischen Interesses an CETP war bisher jedoch wenig über den Mechanismus des Cholesterintransfers zwischen Lipoproteinen bekannt. Auch die genaue Bindung von CETP an diese Lipoproteine war unklar.

Herr Ren erklärt, dass es sehr schwierig ist, die Mechanismen von CETP mit herkömmlichen Methoden der Strukturbildgebung zu untersuchen, da Wechselwirkungen mit CETP Größe, Form und sogar Zusammensetzung von Lipoproteinen, insbesondere HDL, verändern. Seine Gruppe konnte dies mithilfe der Negativkontrast-Elektronenmikroskopie erreichen, einem optimierten Protokoll, das er und seine Kollegen entwickelten, um die Wechselwirkung von CETP mit sphärischen HDL- und LDL-Partikeln abzubilden. Eine spezielle Technik zur Verarbeitung der resultierenden Bilder ermöglichte eine dreidimensionale Rekonstruktion des CETP-Moleküls und des CETP-HDL-Addukts. Durch die Modellierung der Systemdynamik konnte die molekulare Mobilität von CETP berechnet und Veränderungen im Zusammenhang mit dem Cholesterintransfer vorhergesagt werden.

Laut Gan Ren beschreibt das erstellte Modell den Mechanismus des Cholesterintransfers. Dies ist ein wichtiger Schritt hin zur rationalen Entwicklung von CETP-Inhibitoren der nächsten Generation zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.