Neues Protein als Ziel für Diabetes-Behandlung entdeckt

Diabetes ist grundsätzlich eine stressbedingte Erkrankung. Mikroskopischer Stress verursacht Entzündungen und blockiert die Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse. Systemischer Stress hingegen führt zum Verlust des blutzuckerregulierenden Hormons. Wissenschaftler der University of California, San Francisco (UCSF) haben ein Molekül entdeckt, das im Frühstadium von Diabetes eine Schlüsselrolle bei der Stressverstärkung spielt: TXNIP (Thioredoxin-interagierendes Protein). Dieses Molekül stimuliert Entzündungen, die zum Absterben insulinproduzierender Zellen in der Bauchspeicheldrüse führen.

Die Ergebnisse der Studie wurden parallel zur Arbeit von Wissenschaftlern der Washington University in St. Louis in der Zeitschrift Cell Metabolism veröffentlicht.

Die Studie könnte als Leitfaden für die Entwicklung neuer Medikamente dienen, die die Wirkung von TXNIP blockieren und so die von ihm geförderte Entzündung verhindern oder stoppen. Wissenschaftler auf diesem Gebiet glauben, dass diese Strategie Patienten im Frühstadium der Erkrankung, wenn sich Diabetes gerade erst entwickelt oder kurz davor steht (die sogenannte „Flitterwochenphase“), zugutekommen könnte.

Zahlreiche klinische Studien haben gezeigt, dass Ernährungsumstellungen und andere Maßnahmen den Ausbruch von Diabetes bei manchen Menschen verzögern und bei anderen sogar verhindern können. Das Hauptziel dieser Studie ist es, einen Weg zu finden, die Flitterwochenphase unbegrenzt zu verlängern, sagt Studienleiter Dr. Feroz Papa, außerordentlicher Professor für Medizin an der UCSF und Wissenschaftler am UCSF Diabetes Center und dem California Institute for Quantitative Biosciences.

Diabetes wird durch eine Fehlfunktion spezialisierter Zellen in der Bauchspeicheldrüse, der sogenannten Betazellen, verursacht. Diese Zellen produzieren das Hormon Insulin, das den Blutzuckerspiegel reguliert. Eine einzelne Betazelle kann eine Million Insulinmoleküle pro Minute synthetisieren. Das bedeutet, dass etwa eine Milliarde Betazellen in einer gesunden Bauchspeicheldrüse pro Jahr mehr Insulinmoleküle produzieren, als es Sandkörner an jedem Strand oder in jeder Wüste der Welt gibt. Sterben die Betazellen ab, kann die Bauchspeicheldrüse nicht mehr genügend Insulin produzieren, und der Körper kann den Blutzuckerspiegel nicht mehr ausreichend aufrechterhalten. Genau das passiert bei Diabetes.

In den letzten Jahren durchgeführte Forschungen haben Dr. Papa und seine Kollegen zu dem Schluss geführt, dass Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) der Zerstörung von Betazellen und Diabetes zugrunde liegt.

Das endoplasmatische Retikulum ist in jeder Zelle vorhanden, und seine membranumhüllten Strukturen sind unter dem Mikroskop gut sichtbar. In allen Zellen spielt das ER eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung und Faltung der synthetisierten Proteine. Für Betazellen ist diese Struktur jedoch aufgrund ihrer speziellen Funktion – der Insulinsekretion – von besonderer Bedeutung.

Die Ansammlung entfalteter Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) auf irreparabel hohe Werte verursacht eine Hyperaktivierung intrazellulärer Signalwege, die als Unfolded Protein Response (UPR) bezeichnet wird und deren Zweck es ist, das Apoptoseprogramm einzuschalten. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass das Protein TXNIP ein wichtiger Knotenpunkt in dieser „terminalen Unfolded Protein Response“ ist. Das Protein TXNIP wird rasch durch IRE1α induziert, eine bifunktionale Kinase/Endoribonuklease (RNase) des endoplasmatischen Retikulums. Hyperaktives IRE1α erhöht die Stabilität der TXNIP-Messenger-RNAs, indem es die Konzentrationen der TXNIP-destabilisierenden MikroRNA miR-17 senkt. Erhöhte TXNIP-Proteinkonzentrationen wiederum aktivieren das NLRP3-Inflammasom, was zur Spaltung von Procaspase-1 und zur Sekretion von Interleukin-1β (IL-1β) führt. Bei Akita-Mäusen reduziert die Deletion des txnip-Gens den pankreatischen β-Zelltod unter ER-Stress und unterdrückt durch Proinsulinfehlfaltung induzierten Diabetes. Schließlich unterdrücken niedermolekulare RNase-Inhibitoren IRE1α die TXNIP-Synthese und blockieren die IL-1β-Sekretion. Somit wird der IRE1α-TXNIP-Signalweg in der terminalen Reaktion auf entfaltete Proteine genutzt, um aseptische Entzündungen und programmierten Zelltod zu stimulieren und könnte ein Ziel für die Entwicklung wirksamer Medikamente zur Behandlung zellulärer degenerativer Erkrankungen sein.

Wenn man sich die Betazelle als eine Miniaturfabrik vorstellt, könnte man sich die Notaufnahme als ein Versandlager vorstellen – einen Ort, an dem das Endprodukt schön verpackt, etikettiert und an seinen Bestimmungsort versandt wird.

Das endoplasmatische Retikulum gesunder Zellen gleicht einem gut organisierten Lagerhaus: Waren werden schnell verarbeitet, verpackt und versandt. Unter Stress gleicht das ER jedoch einer Ruine mit herumliegenden, unverpackten Waren. Je länger dies andauert, desto mehr verfällt alles, und der Körper löst das Problem radikal: Er brennt praktisch die Fabrik nieder und schließt das Lagerhaus.

Wissenschaftlich ausgedrückt initiiert die Zelle im ER die sogenannte „Unfolded Protein Response“. Dieser Prozess aktiviert eine durch das Protein Interleukin-1 (IL-1) vermittelte Entzündung und startet schließlich ein Programm der Apoptose – des programmierten Zelltods.

Auf Körperebene ist dieser Verlust nicht so schlimm: Da die Bauchspeicheldrüse etwa eine Milliarde Betazellen enthält, können sich die meisten Menschen den Luxus leisten, eine kleine Anzahl zu verlieren. Das Problem ist, dass zu viele Menschen zu viele Speicher verbrauchen.

„Die Bauchspeicheldrüse verfügt nicht über so große Reserven – wenn diese Zellen absterben, müssen die verbleibenden für zwei arbeiten“, erklärt Dr. Papa. Irgendwann gerät das Gleichgewicht aus dem Gleichgewicht und es entsteht Diabetes.

Da mehrere Pharmaunternehmen die Bedeutung von Entzündungen bei der Entstehung von Diabetes erkannt haben, führen sie bereits klinische Tests mit neuen Medikamenten durch, die auf das Protein Interleukin-1 abzielen.

In ihrer Arbeit heben Dr. Papa und seine Kollegen die Rolle eines bislang unterschätzten Schlüsselakteurs in diesem Prozess, des Proteins TXNIP, als neues Wirkstoffziel hervor: TXNIP ist an der Auslösung destruktiven ER-Stresses, der Reaktion auf entfaltete Proteine, Entzündungen und Zelltod beteiligt.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das IRE1-Protein zu Beginn dieses Prozesses TXNIP induziert, was direkt zur Synthese von IL-1 und damit zu Entzündungen führt. Das Entfernen von TXNIP schützt die Zellen vor dem Absterben. Tatsächlich sind die Nachkommen bei der Kreuzung von TXNIP-defizienten Mäusen mit Tieren, die anfällig für Diabetes sind, vollständig vor der Krankheit geschützt, da ihre insulinproduzierenden Betazellen die Möglichkeit zum Überleben erhalten.

Dr. Papa glaubt, dass die Hemmung von TXNIP beim Menschen dessen Betazellen schützen und so möglicherweise den Ausbruch von Diabetes verzögern könnte – eine Idee, die nun weiterentwickelt und schließlich in klinischen Studien getestet werden muss.

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