Evolutionäre Therapie: eine neue Krebsbehandlungsstrategie mithilfe mathematischer Modellierung

Krebs stellt aufgrund der Entwicklung von Resistenzen und der Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls erhebliche Herausforderungen dar. Resistenzen können aufgrund dauerhafter genetischer Veränderungen in Krebszellen oder nicht genetischer Veränderungen im Verhalten von Krebszellen auftreten, die durch die Behandlung verursacht werden. Bei der Standardbehandlung von Krebs wird normalerweise die maximal verträgliche Dosis eines Arzneimittels verwendet, um medikamentenempfindliche Zellen effektiv abzutöten. Dieser Ansatz schlägt jedoch auf lange Sicht häufig fehl, da medikamentenresistente Krebszellen schneller wachsen können, wenn alle medikamentenempfindlichen Zellen zerstört werden.

Ein evolutionärer Behandlungsansatz namens adaptive Therapie personalisiert die Behandlungsdosis oder -pausen basierend auf den individuellen Reaktionen des Patienten. Das Ziel der adaptiven Therapie besteht darin, eine ausreichende Anzahl empfindlicher Zellen aufrechtzuerhalten, um das Wachstum resistenter Zellen zu kontrollieren. Aktuelle Studien und klinische Tests haben gezeigt, dass eine adaptive Therapie die Resistenzentwicklung wirksamer verzögern kann als eine Standardbehandlung.

Die Bestimmung der Dosierung und der Behandlungsintervalle für jeden Patienten ist eine Herausforderung, da Krebs ein komplexes, sich entwickelndes System ist und jeder Patient einzigartig ist. Mathematische Modelle können bei der Entwicklung solcher individualisierter Behandlungsstrategien helfen. Tatsächlich wurden mehrere mathematische Modelle entwickelt, um die Auswirkungen verschiedener Behandlungsstrategien auf die Patientenergebnisse zu untersuchen. Bestehende mathematische Modelle ignorieren jedoch häufig den Einfluss erworbener Resistenz und Plastizität von Krebszellen. „Erworbene Resistenz“ umfasst verschiedene Arten von Resistenzen, die häufig aufgrund genetischer Veränderungen entstehen. „Zellplastizität“ bezieht sich auf die Fähigkeit von Krebszellen, ihre Phänotypen als Reaktion auf Änderungen in ihrer Mikroumgebung zu ändern, wie z. B. Schwankungen der Behandlungsdosis oder Absetzen der Behandlung.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Yunjung Kim vom Natural Products Informatics Research Center am Korea Institute of Science and Technology (KIST, Direktor Oh Sangrok) hat einen theoretischen Rahmen für Krebsbehandlungsstrategien entwickelt, der die Tumorentwicklung berücksichtigt. Sie entwickelten ein mathematisches Modell zur Vorhersage der Tumorentwicklung, das den Erwerb von Resistenzen durch Krebszellen und ihre Fähigkeit zur Änderung des phänotypischen Verhaltens (Plastizität) während der Behandlung berücksichtigt. Die Analyse ihres Modells enthüllte die Bedingungen für die Existenz eines effektiven Dosierungsfensters, eines Dosierungsbereichs, der das Tumorvolumen an einem Gleichgewichtspunkt halten kann, an dem das Tumorvolumen konstant und stabil bleibt.

Bei einigen Tumoren mit Plastizität helfen Behandlungspausen den Krebszellen, wieder reaktionsfähig zu werden, indem sie sich mit anderen empfindlichen Zellen zusammentun, um das Wachstum resistenter Zellen zu unterdrücken. Das Forschungsteam schlug eine evolutionäre Dosierungstherapie vor, bei der die Behandlung in Zyklen aus Behandlungspausen, minimalen wirksamen Dosen und maximal tolerierten Dosen erfolgt. Durch die Unterbrechung der Behandlung können die plastischen Krebszellen ihre Empfindung wiedererlangen, wonach die minimale wirksame Dosis verabreicht wird, um das Tumorvolumen zu kontrollieren. Die maximal tolerierte Dosis wird dann verabreicht, um die Tumorgröße weiter zu reduzieren. Dieser Dosierungszyklus kontrolliert das Tumorvolumen effektiv auf einem beherrschbaren Niveau. Numerische Simulationen der vorgeschlagenen Strategien, die bei einem Melanompatienten angewendet werden, veranschaulichen diese Erkenntnisse weiter. Die Ergebnisse zeigen, dass die evolutionäre Dosierung die Tumordynamik umlenken und die Tumorgröße unter akzeptablen Niveaus halten kann.

Das entwickelte mathematische Modell kann den effektiven Dosierungsbereich von Kandidaten für Krebsbehandlungen vor klinischen Studien vorhersagen. Damit lässt sich die Wirkung neuer Behandlungsmethoden gegen Krebs bestimmen und der wirksame Dosierungsbereich jedes Arzneimittels ermitteln. Darüber hinaus erleichtert das Modell die Entwicklung personalisierter Krebsbehandlungsstrategien, indem es die evolutionäre Dynamik des Tumors jedes Patienten während der Behandlung berücksichtigt.

Zitat: „In der aktuellen Studie haben wir die Rolle der phänotypischen Plastizität von Krebszellen bei der Verbesserung der Kontrollierbarkeit der Tumorlast durch zyklische Dosen evolutionärer Behandlungen hervorgehoben“, sagte Dr. Kim Youngjung vom Natural Products Informatics Research Center am Korea Institute of Science and Technology.

Sie erwähnte auch Pläne, das mathematische Modell zu verwenden, um experimentelle Tierstudien und klinische Tests potenzieller Krebsmedikamente aus Naturprodukten zu entwerfen, mit dem Ziel, Dosierungsschemata zu entwickeln, die die Tumorlast wirksam kontrollieren.

Die Studienergebnisse wurden in ScienceDirect veröffentlicht.