Evolutionäre Therapien: eine neue Strategie für die Krebsbehandlung durch mathematische Modellierung

Krebs stellt aufgrund der Resistenzentwicklung und des Rückfallrisikos eine erhebliche Herausforderung dar. Resistenzen können durch dauerhafte genetische Veränderungen der Krebszellen oder durch nicht-genetische Veränderungen im Verhalten der Krebszellen entstehen, die durch die Behandlung verursacht werden. Standardmäßige Krebsbehandlungen bestehen üblicherweise darin, die maximal verträgliche Dosis eines Medikaments zu verwenden, um medikamentenempfindliche Zellen effektiv abzutöten. Dieser Ansatz scheitert jedoch oft langfristig, da medikamentenresistente Krebszellen schneller wachsen können, wenn alle medikamentenempfindlichen Zellen abgetötet werden.

Ein evolutionärer Behandlungsansatz, die sogenannte adaptive Therapie, personalisiert die Behandlungsdosen oder -unterbrechungen basierend auf den individuellen Reaktionen des Patienten. Ziel der adaptiven Therapie ist es, eine ausreichende Anzahl empfindlicher Zellen zu erhalten, um das Wachstum resistenter Zellen zu kontrollieren. Aktuelle Studien und klinische Versuche haben gezeigt, dass die adaptive Therapie die Resistenzentwicklung wirksamer verzögern kann als die Standardbehandlung.

Die Bestimmung der Dosis und der Behandlungsunterbrechungen für jeden Patienten ist eine Herausforderung, da Krebs ein komplexes, sich entwickelndes System ist und jeder Patient einzigartig ist. Mathematische Modelle können bei der Entwicklung solcher individualisierten Behandlungsstrategien helfen. Tatsächlich wurden mehrere mathematische Modelle entwickelt, um die Auswirkungen verschiedener Behandlungsstrategien auf den Behandlungserfolg zu untersuchen. Bestehende mathematische Modelle ignorieren jedoch oft den Einfluss erworbener Resistenz und Plastizität von Krebszellen. „Erworbene Resistenz“ umfasst verschiedene Arten von Resistenzen, die oft aufgrund genetischer Veränderungen entstehen. „Zelluläre Plastizität“ bezeichnet die Fähigkeit von Krebszellen, ihren Phänotyp als Reaktion auf Veränderungen in ihrem Mikroumfeld zu verändern, wie z. B. Schwankungen der Behandlungsdosis oder Behandlungsabbruch.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Kim Eunjung vom Center for Natural Products Informatics Research am Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, Direktor Oh Sang-rok) entwickelte eine theoretische Grundlage für Krebsbehandlungsstrategien, die die Tumorentwicklung berücksichtigen. Sie entwickelten ein mathematisches Modell zur Vorhersage der Tumorentwicklung, das die Resistenzentwicklung von Krebszellen und ihre Fähigkeit zur Veränderung ihres phänotypischen Verhaltens (Plastizität) während der Behandlung berücksichtigt. Die Analyse ihres Modells enthüllte die Bedingungen für die Existenz eines effektiven Dosierungsfensters, also eines Dosierungsbereichs, der das Tumorvolumen in einem Gleichgewichtszustand halten kann, in dem es unverändert und stabil bleibt.

Bei einigen plastischen Tumoren tragen Behandlungsunterbrechungen dazu bei, dass die Krebszellen wieder empfindlich werden und sich mit anderen empfindlichen Zellen zusammenschließen, um das Wachstum resistenter Zellen zu unterdrücken. Das Forschungsteam schlug eine evolutionäre Dosierungstherapie vor, die eine Behandlung in Zyklen umfasst, die aus Behandlungsunterbrechungen, minimalen wirksamen Dosen und maximal verträglichen Dosen bestehen. Behandlungsunterbrechungen ermöglichen es plastischen Krebszellen, ihre Empfindlichkeit wiederzuerlangen. Danach wird die minimale wirksame Dosis verabreicht, um das Tumorvolumen zu kontrollieren. Die maximal verträgliche Dosis wird dann verabreicht, um die Tumorgröße weiter zu reduzieren. Dieser Dosierungszyklus kontrolliert das Tumorvolumen effektiv auf einem beherrschbaren Niveau. Numerische Simulationen der vorgeschlagenen Strategien, angewendet auf einen Patienten mit Melanom, veranschaulichen diese Ergebnisse weiter. Die Ergebnisse zeigen, dass die evolutionäre Dosierung die Tumordynamik umlenken und die Tumorgröße unter einem akzeptablen Niveau halten kann.

Das entwickelte mathematische Modell kann den effektiven Dosierungsbereich von Krebstherapiekandidaten vor klinischen Studien vorhersagen. Es kann helfen, die Anti-Krebs-Wirkung neuer Therapien zu bestimmen und den effektiven Dosierungsbereich für jedes Medikament zu ermitteln. Darüber hinaus erleichtert das Modell die Entwicklung personalisierter Krebsbehandlungsstrategien, indem es die Entwicklungsdynamik des Tumors bei jedem Patienten während der Behandlung berücksichtigt.

Zitat: „In der aktuellen Studie haben wir die Rolle der phänotypischen Plastizität von Krebszellen bei der Verbesserung der Beherrschbarkeit der Tumorlast durch zyklische Dosen einer evolutionären Behandlung hervorgehoben“, sagte Dr. Kim Yunjung vom Center for Natural Product Informatics Research am Korea Institute of Science and Technology.

Sie erwähnte außerdem Pläne, das mathematische Modell für die Gestaltung von Tierstudien und klinischen Tests potenzieller Krebsmedikamente auf Basis natürlicher Produkte zu verwenden, mit dem Ziel, Dosierungsschemata zu entwickeln, mit denen sich die Tumorlast wirksam kontrollieren lässt.

Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift ScienceDirect veröffentlicht.