Ein kleines Molekül ist vielversprechend für die Reparatur der Myelinscheide

Bei der Behandlung mit einem neuen Inhibitor der Proteinfunktion namens ESI1 zeigten Mäuse, die die Symptome von Multipler Sklerose (MS) nachahmten, und im Labor gezüchtete menschliche Gehirnzellen die Fähigkeit, lebenswichtige Myelinscheiden wiederherzustellen, die eine gesunde Axonfunktion schützen.

Der in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichte Durchbruch scheint Schwierigkeiten zu überwinden, die frühere Versuche, die Form der Nervenschädigung rückgängig zu machen, die Menschen mit MS die motorische Kontrolle raubt und bei vielen Menschen mit zunehmendem Alter allmählich die kognitiven Funktionen reduziert, lange behindert haben.

„Derzeit gibt es keine wirksamen Therapien zur Reparatur von Myelinschäden bei schweren demyelinisierenden Erkrankungen wie MS“, sagt der korrespondierende Autor Q. Richard Lu, Ph.D., ein Hirnforscher am Cincinnati Children's. „Diese Ergebnisse sind bedeutsam, da sie neue Behandlungsansätze eröffnen, die den therapeutischen Fokus möglicherweise von der Symptombehandlung auf die aktive Förderung der Myelinreparatur und -regeneration verlagern.“

Heilung fördern durch Beseitigung von Hindernissen

Die entscheidende Erkenntnis, die zu den neuen Entdeckungen führte, war die Beobachtung, dass geschädigte Bereiche des Gehirns bei MS zwar immer noch die Art von Zellen enthalten, die zur Reparatur von Myelinschäden erforderlich sind, die Krankheit jedoch andere Zelltypen und Signale aktiviert, die zusammenwirken, um die Reparaturfunktion zu unterdrücken.

Diese hilfreichen Zellen im Gehirn, die sogenannten Oligodendrozyten, sind für die Bildung der Myelinscheiden verantwortlich, die die Axone der Nervenzellen wie eine Plastikisolierung um einen Draht wickeln. Wird das schützende Myelin beschädigt, sei es durch Krankheit oder altersbedingte Abnutzung, wird die Nervensignalübertragung gestört. Je nachdem, wohin die geschädigten Nerven führen, können diese Störungen Bewegung, Sehvermögen, Denken und vieles mehr beeinträchtigen.

Im Wesentlichen hat das Forschungsteam einen Weg gefunden, den unterdrückten Reparaturprozess zu entsperren und so den Oligodendrozyten (OLs) die Möglichkeit zu geben, ihre Arbeit zu tun.

Die Identifizierung der genetischen Veränderungen und Signale, die an der Unterdrückung der Reparatur beteiligt sind, und die Entwicklung einer niedermolekularen Verbindung, die diese Unterdrückung rückgängig machen könnte, war eine komplexe Aufgabe. An dem über fünf Jahre dauernden Projekt waren vier Koautoren und 29 weitere Autoren vom Cincinnati Children's Hospital, der University of Cincinnati und 14 weiteren Institutionen beteiligt, darunter Universitäten in Australien, China, Deutschland, Indien, Singapur und Großbritannien.

Die wichtigsten Erkenntnisse des Teams:

Identifizierung eines Mechanismus, der die Myelinproduktion bei MS verhindert

Die Analyse von konserviertem Autopsiegewebe zeigte, dass OLs in MS-Läsionen eine aktivierende Histonmarkierung namens H3K27ac fehlt, während sie hohe Konzentrationen von zwei anderen repressiven Histonmarkierungen, H3K27me3 und H3K9me3, aufweisen, die mit der Stilllegung der genetischen Aktivität in Zusammenhang stehen.

Suche nach einer Verbindung, die die Unterdrückung umkehren kann

Das Forschungsteam untersuchte eine Bibliothek von Hunderten niedermolekularer Verbindungen, die bekanntermaßen Enzyme angreifen, welche die Genexpression verändern und unterdrückte OLs beeinflussen können. Das Team stellte fest, dass die Verbindung ESI1 (Epigenetic Silencing Inhibitor-1) fast fünfmal wirksamer war als alle anderen untersuchten Verbindungen.

Die Verbindung verdreifachte die Konzentration des gewünschten Histonmarkers H3K27ac in OLs und reduzierte gleichzeitig die Konzentration zweier repressiver Histonmarker drastisch. Darüber hinaus enthüllte die Studie einen neuen Weg, wie ESI1 die Bildung spezieller membranfreier regulatorischer Knotenpunkte, sogenannter „biomolekularer Kondensate“, im Zellkern fördert, die den Fett- und Cholesterinspiegel regulieren.

Diese Knoten fungieren als Brennpunkte zur Steigerung der Produktion von essentiellen Fetten und Cholesterin, die zur Bildung von Myelin, einem wichtigen Bestandteil der Nervenfasern, benötigt werden.

Nachweis der Vorteile bei Mäusen und im Labor gezüchtetem menschlichem Gewebe

Sowohl bei alternden Mäusen als auch bei Mäusen mit MS-ähnlichem Krankheitsbild steigerte die ESI1-Behandlung die Myelinscheidenproduktion und verbesserte verlorene neurologische Funktionen. Zu den Tests gehörten die Verfolgung der Genaktivierung, die Messung mikroskopisch kleiner neuer Myelinscheiden um Axone und die Beobachtung, dass die behandelten Mäuse ein Wasserlabyrinth schneller durchliefen.

Anschließend testete das Team die Behandlung an im Labor gezüchteten menschlichen Gehirnzellen. Dabei verwendete es eine Art Gehirnorganoid, sogenannte Myelin-Organoide. Diese sind deutlich einfacher aufgebaut als vollwertige Gehirne, produzieren aber dennoch komplexe Myelinzellen. Die Behandlung mit ESI1 verlängerte die Myelinscheide der Myelinzellen, berichtet die Studie.

Konsequenzen und nächste Schritte

MS ist die bekannteste neurodegenerative Erkrankung. Die neuen Erkenntnisse könnten einen neuen Ansatz zur Eindämmung der degenerativen Auswirkungen dieser Erkrankungen anstoßen, sagt Lu.

Myelinregenerationsbehandlungen können auch für Menschen hilfreich sein, die sich von Hirn- und Rückenmarksverletzungen erholen.

Die weitreichendste Folge der Forschung ist jedoch die Möglichkeit, dass ESI1 oder ähnliche Verbindungen dazu beitragen könnten, den kognitiven Verlust, der häufig mit dem Alter auftritt, zu verlangsamen oder sogar umzukehren. Viele Studien hätten gezeigt, dass Myelinverlust beim altersbedingten kognitiven Abbau eine Rolle spiele, sagt Lu.

Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um festzustellen, ob ESI1 als potenzielle Behandlungsmethode in klinischen Studien eingesetzt werden kann. Beispielsweise müssen die Wirkungen von ESI1 möglicherweise durch Anpassung der Dosis und Behandlungsdauer oder durch den Einsatz einer „Pulstherapie“ in bestimmten Zeitfenstern modifiziert werden. Weitere Forschung ist auch erforderlich, um festzustellen, ob noch wirksamere Verbindungen als ESI1 entwickelt werden können.

„Diese Studie ist erst der Anfang“, sagt Lu. „Vor der Entdeckung von ESI1 gingen die meisten Wissenschaftler davon aus, dass das Versagen der Remyelinisierung bei MS auf eine gehemmte Entwicklung der Vorläuferzellen zurückzuführen sei. Jetzt liefern wir den Beweis, dass die Umkehrung der Herunterregulierung der OLs im verletzten Gehirn eine Myelinregeneration ermöglichen kann.“