Metformin erneut betrachtet: Gehirnbahn liegt seiner antidiabetischen Wirkung zugrunde

Obwohl Metformin seit über 60 Jahren die Hauptstütze der Behandlung von Typ-2-Diabetes ist, ist die genaue Wirkungsweise noch immer nicht vollständig erforscht.

Wissenschaftler des Baylor College of Medicine haben gemeinsam mit internationalen Kollegen einen bisher unbekannten Akteur entdeckt, der die klinisch relevanten Effekte von Metformin vermittelt: das Gehirn. Durch die Identifizierung der Beteiligung der Hirnbahn an der antidiabetischen Wirkung von Metformin eröffnen die Forscher neue Möglichkeiten für eine effektivere und präzisere Diabetesbehandlung.

Die Studie wurde in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht.

„Lange Zeit ging man davon aus, dass Metformin den Blutzuckerspiegel vor allem dadurch senkt, dass es seine Produktion in der Leber hemmt. Einige Studien deuten jedoch auf eine Wirkung über den Darm hin“, sagte der Hauptautor Dr. Makoto Fukuda, Assistenzprofessor für Pädiatrie (Abteilung für Ernährung) am Baylor College of Medicine.

„Wir haben uns entschieden, das Gehirn zu untersuchen, da es als wichtiger Regulator des Glukosestoffwechsels im gesamten Körper gilt. Wir wollten herausfinden, ob und wie das Gehirn an der antidiabetischen Wirkung von Metformin beteiligt ist.“

Das Team konzentrierte sich auf ein kleines Protein namens Rap1, das in einer bestimmten Region des Gehirns, dem ventromedialen Hypothalamus (VMH), vorkommt. Die Forscher fanden heraus, dass die Fähigkeit von Metformin, den Blutzucker in klinisch relevanten Dosen zu senken, von der Deaktivierung von Rap1 in dieser Gehirnregion abhängt.

Um dies zu testen, verwendeten Fukuda und seine Kollegen genetisch veränderte Mäuse, denen Rap1 im VMH fehlte. Diese Mäuse wurden mit einer fettreichen Diät gefüttert, um Typ-2-Diabetes zu simulieren. Bei niedrigen Dosen von Metformin senkte das Medikament den Blutzuckerspiegel nicht. Andere Diabetesmedikamente wie Insulin und GLP-1-Agonisten wirkten jedoch weiterhin.

Um die Rolle des Gehirns weiter zu bestätigen, injizierten die Forscher Mikrodosen Metformin direkt in das Gehirn diabetischer Mäuse. Das Ergebnis war eine signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels – selbst bei Dosen, die tausendfach niedriger waren als die normalerweise oral eingenommenen.

„Wir haben auch untersucht, welche Zellen im VMH an der Wirkung von Metformin beteiligt sind“, sagte Fukuda. „Wir fanden heraus, dass SF1-Neuronen aktiviert werden, wenn Metformin ins Gehirn gelangt. Das deutet darauf hin, dass sie direkt am Wirkmechanismus des Medikaments beteiligt sind.“

Anhand von Hirnschnitten zeichneten die Wissenschaftler die elektrische Aktivität dieser Neuronen auf. Metformin aktivierte die meisten von ihnen, allerdings nur in Gegenwart von Rap1. Bei Mäusen, denen Rap1 in diesen Neuronen fehlte, zeigte Metformin keine Wirkung. Dies zeigt, dass Rap1 notwendig ist, damit Metformin diese Gehirnzellen „aktiviert“ und den Blutzuckerspiegel senkt.

„Diese Entdeckung verändert unsere Sicht auf Metformin“, sagt Fukuda. „Es wirkt nicht nur in Leber und Darm, sondern auch im Gehirn. Wir haben festgestellt, dass Leber und Darm zwar hohe Konzentrationen des Medikaments benötigen, das Gehirn jedoch schon auf sehr niedrige Dosen reagiert.“

Während nur wenige Antidiabetika das Gehirn beeinflussen, zeigt diese Studie, dass das weit verbreitete Metformin dies ständig tat.

„Diese Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten für Diabetesbehandlungen, die direkt auf diesen Signalweg im Gehirn abzielen“, sagt Fukuda.
„Darüber hinaus ist bekannt, dass Metformin weitere positive Effekte hat, beispielsweise die Verlangsamung der Gehirnalterung. Wir wollen untersuchen, ob derselbe Rap1-Signalweg im Gehirn für diese Effekte verantwortlich ist.“